茵梔黃口服液輔助治療新生兒膽道閉鎖21 例療效研究

李 騰，齊利峰，于愛真

(廣東省深圳市兒童醫院新生兒科，廣東 深圳 518000)

膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是一種發生于新生兒的肝內外膽管阻塞性疾病，雖然發病率較低，但若不采取及時、有效的治療措施，會進展為肝功能衰竭，導致新生兒死亡[1]。目前，肝門空腸吻合術(Kasai 手術)是治療新生兒膽道閉鎖療效的主要方法，但術后仍易發生持續性肝硬化，因此需要探索有效的輔助治療方案，以提高綜合治療的效果[2]。茵梔黃口服液具有免疫調節、涼血解毒、保護肝臟及利膽作用，但鮮有其用于治療新生兒膽道閉鎖的報道[3]。為此，筆者觀察了膽道閉鎖新生兒Kasai 手術前后應用口服茵梔黃口服液輔助治療的臨床療效以及對患兒免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006 年1 月至2013 年9 月醫院收治的膽道閉鎖患兒42 例，其中男18 例，女24 例;日齡10 ～120 d，平均(80.55 ±48.5)d;診斷均符合《小兒肝膽外科學》膽道閉鎖的診斷標準[4]，30 例患兒表現為黃疸進行性加重、糞便淺黃或白陶土色、尿深黃，12 例患兒黃疸呈深黃色，鞏膜黃綠色，糞便由白陶土轉為淺黃色;體格檢查提示患兒肝大、界限清楚、可在右季肋下觸及或肝大達臍平或超越中線;排除甲肝、乙肝、EB 病毒等及遺傳代謝性疾病等引起的肝病患兒。將42 例患兒按入院順序隨機分為兩組，對照組21 例，治療組21 例，兩組患兒年齡、性別、病情嚴重程度等一般資料比較，無顯著性差異(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患兒行Kasai 手術，手術前后常規應用維生素K1、熊氧去膽酸、激素及抗生素治療。治療組患兒在對照組患兒治療基礎上，手術前后均口服茵梔黃口服液(北京雙鶴高科天然藥物有限責任公司，規格為每支10 mL，國藥準字Z11020607)，每次5 mL，每日3 次。兩組患兒均治療15 周。

1.3 療效評價標準及觀察指標

療效評定:對患兒主要癥狀及體征進行評分，根據治療前后減分率評價臨床療效，顯效為患兒癥狀、體征均有顯著改善，積分減少率大于70%;有效為癥狀、體征較治療前有所好轉，積分減少率不低于30%但低于70%;無效為癥狀、體征改善較少，積分減少率低于30%。兩組患兒于治療前及治療后分別檢測血生化指標，包括總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(IBIL)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)。細胞因子水平檢測:治療前后檢測白細胞介素-18(IL-18)、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及轉化生長因子-β(TGF-β)。治療期間嚴密觀察患兒不良反應。隨訪半年，每3 個月進行B 超檢查，對患兒肝包膜、實質回聲、靜脈壁形態及肝邊緣角進行多個切面觀察，根據觀察結果進行評分，以評估患兒進行性肝纖維化程度，其中累積積分增加者視為異常即肝纖維化加劇;同時了解患兒是否發生膽管炎。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效

結果見表1。治療后，兩組患兒主要癥狀如顏面及鞏膜黃染、大小便顏色等顯著好轉，次要癥狀包括飲食、睡眠及神疲等有明顯改善，治療組總有效率明顯高于對照組(P ＜0.05)。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]

2.2 血生化指標

結果見表2。治療前，兩組患兒TBIL，IBIL，DBIL，AST，ALT 水平無顯著性差異(P ＞0.05)，治療后均顯著降低(P ＜0.05)，且治療組降低幅度更大(P ＜0.05)。

表2 兩組患兒治療前后血生化指標比較(± s，n=21)

表2 兩組患兒治療前后血生化指標比較(± s，n=21)

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后t 值 P TBIL(mmol/L)125.52±25.62 72.52±10.23 128.55±16.01 91.25±8.92 6.32＜0.05 IBIL(mmol/L)45.85±15.68 24.15±8.25 48.45±16.54 36.58±11.25 4.08 DBIL(mmol/L)65.51±12.01 40.22±8.91 68.54±14.01 58.54±7.85 7.07＜0.05 ALT(U/L)130.25±25.01 65.21±10.51 130.51±23.01 100.52±11.51 10.38＜0.05 AST(U/L)140.21±18.52 70.52±10.42 138.51±19.2 89.52±10.71 5.83＜0.05

2.3 細胞因子水平

結果見表3。治療前，兩組患兒IL-18，IL-10，TNF-α 及TGF-β 水平無顯著性差異(P ＞0.05)，治療后上述細胞因子水平均顯著降低(P ＜0.05)，且治療組降幅明顯大于對照組(P ＜0.05)。

表3 兩組患兒治療前后細胞因子水平比較(± s，n=21)

表3 兩組患兒治療前后細胞因子水平比較(± s，n=21)

治療組對照組治療前治療后治療前治療后t 值 P 38.65±7.05 10.85±5.47 38.78±8.01 34.25±5.12 14.31＜0.05 330.20±100.2 68.25±25.62 335.51±98.52 120.25±25.62 6.58＜0.05 115.52±35.62 35.25±5.12 118.56±30.21 85.65±15.41 14.22＜0.05)20.25±3.58 15.65±2.01 20.58±4.25 19.58±3.01 4.98＜0.05

2.4 不良反應

治療組患兒出現不良反應3 例，其中皮疹2 例，大便次數增多1 例，癥狀均較輕微，對癥處理后好轉。兩組患兒無其他不良反應。

2.5 隨訪結果

隨訪半年，治療組和對照組膽管炎發生率分別為9.52%(2/21)和23.81%(5/21)，治療組膽管炎發生率低于對照組，但差異無統計學意義(χ2=1.54，P ＞0.05)。治療組與對照組肝纖維化異常率分別為9.52%(2/21)和28.57%(6/21)，治療組肝纖維化異常率低于對照組，但差異不顯著(χ2=2.47，P ＞0.05)。

3 討論

膽道閉鎖是指新生兒肝內外膽管中斷、狹窄或閉鎖，膽汁排出障礙，主要表現為阻塞性黃疸。膽道閉鎖病因復雜，主要有病毒感染說、細胞因子說、異常免疫和(或)炎性反應說等學說，但至今仍無定論。膽道閉鎖的肝臟病理改變與一般膽汁性肝硬化類似，表現為進行性膽管破壞和肝纖維化，但發展更快、侵襲性更強、預后更差[5]。Kasia 手術是有效的治療方法，可顯著改善膽道梗阻，但許多患兒膽管破壞及肝纖維化仍會進行性發展，最終可致肝硬化，患兒行Kasai 術后長期存活率僅60%[6]。

茵梔黃口服液的主要成分為茵陳、梔子的提取物、黃芩及金銀花。其中茵陳可清熱利濕;梔子可保肝，其提取物梔子苷及醇提物可利膽、抗炎及修復軟組織損傷，且梔子苷具有一定的鎮痛作用;黃芩具有酚羥基，可提高超氧化物歧化酶(SOD)活性及谷胱甘肽水平，有效清除氧自由基，減輕肝組織的損傷;金銀花具有廣譜抗菌作用，能減輕炎癥反應。幾種藥物配伍具有免疫調節、涼血解毒、保肝利膽的作用[7]。本研究中，治療組患兒在手術及常規藥物治療的基礎上加用茵梔黃口服液，總有效率顯著高于對照組(P ＜0.05)，提示該藥提高臨床療效的作用較明確。

膽紅素是膽色素的一種，是檢查肝功能的重要指標。TBIL，IBIL，DBIL 的水平偏高，說明肝內膽管受壓，引起了排泄障礙，肝細胞受到損害，肝功能減退;AST 及ALT 作為反映急性期肝細胞損傷的指標，可以判定早期肝細胞損害的嚴重程度[8]。采用上述血生化指標評價茵梔黃口服液的作用，方法簡便、準確，對于評估預后也有一定的意義。本研究結果顯示，茵梔黃口服液能保護肝膽、減輕損害。

近年來研究證實，細胞因子在膽道閉鎖患兒膽管炎性反應及肝纖維化發生過程中起著重要作用[9]。膽道閉鎖時可產生大量IL-18，進而誘導肝細胞凋亡;IL-10 過量表達時可使免疫反應失去平衡，導致免疫病理損傷;TGF-β 可促進肝臟細胞外基質(ECM)的合成，抑制其降解，ECM 在肝臟組織中的過度沉積可導致肝纖維化;而TNF-α 與其他細胞因子共同作用，會促進肝臟的炎癥免疫反應過程。本研究顯示，茵梔黃口服液對患兒免疫功能有顯著的調節作用，可減少IL-18 等細胞因子的釋放，抑制肝臟炎性病變，延緩了肝纖維化發展，這可能是臨床療效得以提高的主要原因。

Kasai 術后肝纖維化進行性加重是導致肝硬化或肝衰竭的主要原因，因此在隨訪期間，重點評估了兩組患兒肝纖維化程度。目前，肝纖維化評估的金標準為肝活檢，但肝活檢不能動態觀察，且為有創檢查，多普勒超聲作為一種無創性檢查，可對患兒肝門區及膽囊進行動態檢測和觀察[10]。本研究中，采用超聲檢查及肝纖維化積分法對肝纖維化程度進行判斷，結果顯示，觀察組患兒肝纖維化異常率低于對照組，但差異不顯著，可能與本研究樣本較少有關。

綜上所述，膽道閉鎖新生兒在應用手術及常規藥物治療的基礎上，加用茵梔黃口服液，可顯著提高臨床療效，改善免疫功能，并在一定程度上降低肝纖維化異常率和膽管炎的發生率，且不良反應較小，值得臨床推廣。

[1] 鄧玉華，張明滿. 膽道閉鎖最新進展[J]. 實用兒科臨床雜志，2009，24(11):869 -872.

[2] 賀小張，張明滿，李英存，等. 天冬氨酸轉氨酶和血小板比值對膽道閉鎖肝纖維化預測價值的研究[J]. 中華小兒外科雜志，2013，34(3):176 -179.

[3] 曹美玲，張沙沙，穆亞平，等. 茵梔黃口服液治療新生兒巨細胞病毒肝炎的療效觀察[J]. 中國小兒急救醫學，2013，20(1):89 -90.

[5] 許 今，王祥瑞. 膽道閉鎖的流行病學與病因學研究進展[J]. 上海醫學，2012，35(2):163 -166.

[6] 孫 旭，李 龍，葉 茂，等. 腹腔鏡與開放Kasai 手術治療Ⅲ型膽道閉鎖療效的前瞻性對比研究[J]. 中華小兒外科雜志，2013，34(1):22 -25.

[7] 許天友，葉金花. 茵梔黃顆粒治療新生兒高膽紅素血癥療效觀察[J].海峽藥學，2009，21(6):164.

[8] 管志偉，詹江華，胡曉麗，等. APRI 評價膽道閉鎖和膽汁淤積綜合征肝臟纖維化程度的臨床意義[J]. 中華小兒外科雜志，2012，33(11):815 -819.

[9] 張沙沙. 茵梔黃口服液對巨細胞病毒肝炎患兒血清TNF-α、IL-10水平影響的研究[D]. 沈陽:中國醫科大學，2013.

[10] 羅意革，董淳強，楊體泉，等. 膽道閉鎖Kasai 術后生存2 年以上病例臨床分析[J]. 實用醫院臨床雜志，2012，9(4):32 -34.