286 例老年住院患者萬古霉素應(yīng)用分析與評價

陳 超，周麗麗，郭代紅，黃翠麗，朱 曼，徐元杰

(中國人民解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853)

萬古霉素已用于臨床半個多世紀，因其獨特的抗菌機制，對革蘭陽性菌保持有強大的殺菌作用[1-2]。近年來臨床耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)日益增多[3-4]，美國感染性疾病學(xué)會(IDSA)《成人金黃色葡萄球菌感染萬古霉素治療與監(jiān)測實踐指南》[5]提出，MRSA 致化膿性皮膚和軟組織感染、MRSA 肺炎、菌血癥和心內(nèi)膜炎等首選萬古霉素。由于藥物代謝及患者體質(zhì)方面的特殊性，應(yīng)高度關(guān)注老年患者應(yīng)用萬古霉素的療效和安全性。現(xiàn)采用回顧性研究方法，了解老年患者應(yīng)用萬古霉素時個體情況、基礎(chǔ)疾病、治療方案、經(jīng)濟學(xué)等因素的影響，以減少用藥安全隱患，為老年患者安全、有效和經(jīng)濟地應(yīng)用萬古霉素提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性分析方法，借助醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)、合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)(PASS)篩選出2011 年11 月至2012 年4 月、住院期間有萬古霉素用藥記錄、60 歲及60 歲以上的住院患者295 例，剔除病歷信息不符要求者，最終納入病例286 例。利用院內(nèi)局域網(wǎng)登陸PASS 系統(tǒng)，收集病歷、醫(yī)囑、藥歷等中患者用藥相關(guān)資料，記錄患者的姓名、性別、年齡、住院科室、診斷、用藥原因、用藥時間、病原菌、血常規(guī)監(jiān)測值、聯(lián)合用藥、藥品不良反應(yīng)(ADR)、相關(guān)費用等信息。

1.2 臨床評價標準

臨床療效判斷標準依據(jù)衛(wèi)生部2004 年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，具體見表1。

用藥合理性判斷標準參照醫(yī)院“合理應(yīng)用抗生素標準”、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、萬古霉素藥品說明書、文獻[6]等制訂，分為合理、基本合理和不合理。具體見表2。

表1 用藥療效判定標準

注:痊愈、顯效和進步合稱為臨床有效;手術(shù)預(yù)防用藥若無繼發(fā)感染為有效，出現(xiàn)繼發(fā)感染為無效。

藥品不良反應(yīng)(ADR)嚴重程度分為輕度、中度和重度，與萬古霉素因果關(guān)系關(guān)聯(lián)程度分為肯定、很可能、可能和可能無關(guān)。腎毒性臨床判定:應(yīng)用萬古霉素治療后，顯示血清肌酐增加(比基線增加0.5 mg/dL 或超過基線至少50%);尿量減少等[7]。肝毒性臨床判定:應(yīng)用萬古霉素治療后，出現(xiàn)肝功能損害臨床表現(xiàn)，肝功能檢查異常，包括膽紅素增高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高等[8]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計相關(guān)資料，逐項錄入計算機，采用Excel 進行數(shù)據(jù)分類、計算和統(tǒng)計，成組統(tǒng)計數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(± s)表示。

2 結(jié)果

2.1 患者概況

286 例患者中，男95 例(33.22%)，女191 例(66.78%);年齡60 ～92 歲，平均(69 ±7)歲，60 ～69 歲169 例(59.09%)，70 ～79 歲95 例(33.22%)，80 ～89 歲20 例(6.99%)，≥90 歲2 例(0.70% );住院 時間2 ～101 d，平均(20.00±10.23)d;154 例(53.85%)合并有其他疾病(如腫瘤、高血壓、糖尿病、腎功能不全、休克等)，合并1 種疾病77 例(53.85%)，合并2 種疾病36 例(23.38%)，合并3 種及以上者41 例(26.62%);20 例(6.99%)有其他食物藥物過敏史，主要包括青霉素類過敏和磺胺類過敏;使用萬古霉素例數(shù)最多的科室為骨科(65.73%)，其次為神經(jīng)外科(14.69%)，具體見表3。

表2 用藥合理性判斷標準

表3 患者住院科室分布情況

2.2 萬古霉素應(yīng)用情況

286 例患者中，治療用藥66 例(23.08%)，其中治療肺部感染最多，為24 例(8.39%);手術(shù)預(yù)防用藥220 例(26.92%)，其中有效209 例(95.00%)，失敗繼發(fā)感染11 例(5.00%)，其抗感染治療仍選用萬古霉素;用藥時間最長達34 d，最短僅應(yīng)用1 次或1 d，平均應(yīng)用天數(shù)為(7.00 ±5.29)d;萬古霉素用藥總量為3 616.29g，最大用藥量為78.00g，平均用藥量為(12.64 ±11.04)g。

從給藥途徑看，藥品說明書指出，萬古霉素口服吸收差，肌肉注射有疼痛感，常規(guī)用法為靜脈滴注給藥，不宜局部用藥。本研究中，非常規(guī)用法如，骨科155 例患者進行人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)的預(yù)防用藥多為術(shù)中將萬古霉素與骨水泥混合填充骨缺損區(qū);骨科1例腰椎感染患者采用腰椎兩側(cè)置管內(nèi)給藥;眼科1 例眼內(nèi)炎患者給藥為玻璃體內(nèi)注入;神經(jīng)外科1 例乙狀竇后入路切口感染患者，給藥方式為感染切口清創(chuàng)術(shù)切口沖洗;口腔科1 例左頰鱗癌手術(shù)切口感染患者將萬古霉素外用于感染切口。感染部位分布情況具體見表4。

2.3 病原學(xué)檢查

66 例治療用藥患者中，15 例(22.73%)未作病原學(xué)檢查;51 例(77.27%)作了病原學(xué)檢查，其中44 例(86.27%)細菌培養(yǎng)呈陽性。11 例手術(shù)預(yù)防用藥失敗后繼發(fā)感染患者中，4 例(36.36%)未作病原學(xué)檢查，7 例(87.88% )作了病原學(xué)檢查，其中4 例(57.14%)細菌培養(yǎng)呈陽性。77 例抗感染用藥患者中(66 例治療用藥和11 例手術(shù)預(yù)防用藥后繼發(fā)感染用藥病例)，未作病原學(xué)檢查者共計19 例(24.68%);58 例(75.32%)作了病原學(xué)檢查，細菌檢查送檢標本包括痰、血液、分泌物、關(guān)節(jié)液、尿液、腹腔積液等，其中48 例(82.76%)細菌培養(yǎng)呈陽性，部分患者合并兩種或以上菌株，未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株。病原菌分布見表5。

表4 66 例治療患者感染部位分布

表5 66 例治療用藥患者的病原菌分布情況

2.4 藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

286 例患者中，7 例(2.45%)發(fā)生了藥品不良反應(yīng)。其中，男5 例(71.43% )，女2 例(28.57% );年 齡60 ～79 歲，平 均(69.29 ±7.89)歲;原患疾病包括高血壓、糖尿病、腎功能不全等;用藥總量8.00 ～23.00g，平均(15±5.86)g;用藥天數(shù)4 ～11 d，平均(7.86±2.61)d。本次調(diào)查中，男性患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)居多，與總樣本相比，平均用藥總量較總樣本增大，平均年齡、平均用藥天數(shù)與總樣本差異不大。詳見表6。

7 例發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，6 例為治療用藥，1 例肝功能輕度損害(表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高)，5 例腎功能損害(表現(xiàn)為肌酐值升高、腎功能異常，其中1 例最終因腎功能衰竭死亡);1例為術(shù)后預(yù)防用藥，發(fā)生了腎功能損害。患者腎功能損害持續(xù)時間2 ～21 d，平均(2.57±0.79)d;5 例合并使用氨基苷類、呋塞米等對腎臟有損害的藥物，2 例采取停藥、利尿、保腎等措施后癥狀好轉(zhuǎn);1 例腎損害消失但因原患病失血性休克死亡，2 例腎損害未治愈出院，1 例因腎功能衰竭死亡;與萬古霉素因果關(guān)系關(guān)聯(lián)程度，很可能1 例(16.67%)，可能5 例(83.33%);不良反應(yīng)嚴重程度分級，輕度1 例(16.67% )，中度3 例(50.00% )，重度2 例(33.33%)。

表6 發(fā)生藥品不良反應(yīng)患者的情況

2.5 治療藥物監(jiān)測情況

藥典規(guī)定，萬古霉素峰、谷濃度分別為25 ～40 mg /L、5 ～10 mg/L。此外，2009 年ASHP 及IDSA 等公布的《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測實踐指南》推薦[9]，為改善臨床療效，谷濃度可為15 ～20 mg/L。66 例治療用藥患者中，9 例(13.64%)進行了血藥濃度監(jiān)測共計45 例次。峰濃度監(jiān)測5 例次，平均峰濃度(20.33 ±8.11)mg /L，其中4 例次峰濃度低于25 mg/L，但臨床治療有效，故未劑量調(diào)整;谷濃度監(jiān)測40 例次，平均谷濃度(13.48±4.34)mg/L，其中1 例谷濃度低于5 mg/L，且未進行劑量調(diào)整，判定臨床治療結(jié)果為無效。此9 例患者均未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。

2.6 聯(lián)合用藥情況

聯(lián)用抗感染藥物:286 例患者住院期間，單用萬古霉素8 例(2.80%)，使用2 種抗感染藥物118 例(41.26%)，3 種118 例(41.26% )，4 種27 例(9.44% )，5 種7 例(2.45% )，6 種7 例(2.45%)，7 種1 例(0.35%)。在應(yīng)用萬古霉素期間，聯(lián)用抗感染藥物507 例次，平均1.77 種。患有結(jié)核病的患者采用抗結(jié)核三聯(lián)療法，導(dǎo)致聯(lián)用品種數(shù)增多。喹諾酮類(125 例次)、頭孢菌素類(114 例次)和β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑(68 例)為抗感染藥物應(yīng)用頻次的前3 位;單品種藥物應(yīng)用頻次列前3 位的為左氧氟沙星(108 例次)、頭孢替安(61 例次)和美羅培南(35 例次)。品種分布見表7。

聯(lián)合其他用藥:286 例患者在應(yīng)用萬古霉素期間，除應(yīng)用抗感染藥物外，還相繼應(yīng)用其他藥物4 760 例次，平均用藥16.64種。按類別排序前3 位的為營養(yǎng)支持藥(1 393 例次)、消化系統(tǒng)藥(772 例次)、血液和造血系統(tǒng)藥(410 例次);品種排序前3 位的為10%氯化鉀注射液(239 例次)、葡萄糖酸鈣注射液(187 例次)、地塞米松磷酸鈉注射液(175 例次)。調(diào)查中，有10 例患者靜脈滴注給藥時應(yīng)用溶媒量不符合藥品說明書規(guī)定，0.5 g 萬古霉素應(yīng)在不少于100 mL 的溶劑中稀釋。

聯(lián)用可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險藥物:286 例患者中，78 例(27.27%)在應(yīng)用萬古霉素期間聯(lián)合使用了可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險的藥物，共計91 例次。根據(jù)萬古霉素藥品說明書內(nèi)容，風(fēng)險藥物包括袢利尿藥[呋塞米(50 例次)、托拉塞米(18 例次)]、氨基苷類抗菌藥物[依替米星(10 例次)、慶大霉素(5 例次)]、阿司匹林(5 例次)、兩性霉素B(2 例次)、環(huán)孢素(1 例次)。

2.7 相關(guān)費用支出情況

286 例患者住院費用總額為2 666.97 萬元，分布范圍0.55 ～58.17 萬元，平均(9.33±5.60)萬元;藥費總額741.22 萬元，平均(2.59 ±2.68)萬元;萬古霉素費用104.17 萬元，平均(0.36 ±0.32)萬元;總藥費占住院總費用的47.83%，萬古霉素總費用占總藥費的11.87%、占住院總費用的3.91%。

表7 聯(lián)用抗感染藥物品種分布情況

2.8 用藥合理性判斷

286 例患者中，用藥合理和基本合理194 例(67.83%);不合理用藥92 例(32.17%)100 例次，主要表現(xiàn)用藥時間過長(68 例次)、聯(lián)合抗感染用藥過多(15 例次)。用藥時間過長以手術(shù)預(yù)防用藥為多;用藥劑量過大的6 例患者均未行血藥濃度監(jiān)測，其中1 例合并療程過長、1 例合并聯(lián)合抗感染用藥過多。具體見表8。

表8 92 例萬古霉素不合理應(yīng)用情況分布

3 討論

3.1 重點人群

老年人免疫功能隨年齡增長而下降，抵抗力差，易受感染。Mohnarin 2009 年度報告對65 歲以上老年患者的細菌耐藥監(jiān)測[10]顯示:全國114 家醫(yī)院的65 歲以上患者臨床病原菌菌株中革蘭陽性球菌的分離率為27.8%，其中MRSA 和MRSE 菌株的分離率分別為71.9%和82.0%。隨著年齡的增長，藥動學(xué)、藥效學(xué)也會發(fā)生改變，加之通常合并有高血壓、糖尿病、腫瘤等多種疾病，用藥品種多，出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的機會增加，因此老年人用藥應(yīng)格外關(guān)注[11]。萬古霉素主要以原形從腎小球濾過，腎功能下降可引起體內(nèi)蓄積，血藥濃度升高，增加腎毒性。老年人因年齡增長會出現(xiàn)腎功能不同程度減退，腎血流量僅為青年人的40% ～50%，腎小球濾過率下降約50%，萬古霉素清除受影響易致腎毒性[7]。因此，應(yīng)關(guān)注萬古霉素在老年患者中的應(yīng)用，必要時可進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測。

3.2 臨床療效

萬古霉素抗菌譜窄，但抗菌作用獨特，且細菌不易產(chǎn)生耐藥性，療效確切[12]。286 例患者中，220 例預(yù)防用藥，未出現(xiàn)繼發(fā)感染209 例，出現(xiàn)繼發(fā)感染11 例，手術(shù)預(yù)防有效率95.00%。繼發(fā)感染原因為手術(shù)過程或術(shù)后護理的消毒技術(shù)和無菌操作失誤、過早給藥造成術(shù)中體內(nèi)血藥濃度不足、過遲給藥錯過細菌發(fā)生污染或定植時間。66 例治療用藥中，有效率72.73%。治療用藥無效的10 例與患者的基礎(chǔ)疾病復(fù)雜、用藥適應(yīng)證不符或治療時間過短等有關(guān)，因此建立萬古霉素規(guī)范用藥、個體化監(jiān)測給藥很有必要。

3.3 安全性

萬古霉素經(jīng)過工藝改進，純度提高到92% ～95%，相關(guān)不良反應(yīng)也大大減少[13]。其主要不良反應(yīng)包括靜脈輸注相關(guān)不良反應(yīng)、皮膚黏膜相關(guān)不良反應(yīng)、腎毒性、血液毒性、耳毒性、肝毒性等消化系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)[14]。湯晟凌等[15]檢索文獻統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)肝、腎功能損害的不良反應(yīng)占文獻報道的40.10%，皮疹占30.13%，過敏性休克、消化道反應(yīng)各占6.85%，其他如血常規(guī)異常、高熱等占16.06%。而本次調(diào)查僅發(fā)現(xiàn)7 例不良反應(yīng)(2.45%)，包括1 例肝功能損害(0.35%)、6 例腎功能損害(2.10%)。萬古霉素致腎功能損害的發(fā)生率為1% ～5%[2]，易致腎毒性的高危因素包括高齡，既往有高血壓、高血脂、糖尿病或慢性腎功能不全等基礎(chǔ)病[16]，血藥谷濃度大于10 mol/L 及連續(xù)用藥超過21 d，合并使用氨基苷類、袢利尿藥、環(huán)孢素A、兩性霉素B 等對腎臟有損害藥物，休克或多臟器功能衰竭的患者等。而老年患者通常患有多種基礎(chǔ)疾病，治療時間長，聯(lián)合用藥多，且由于腎功能減退易造成萬古霉素蓄積，故應(yīng)用萬古霉素更應(yīng)慎重。且由于老年患者萬古霉素血藥濃度差異大，應(yīng)開展血藥濃度監(jiān)測，個體化調(diào)整給藥方案，保障用藥安全有效[7]。未監(jiān)測血藥濃度者，可依據(jù)推薦的肌酐清除率-給藥劑量圖表，根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整給藥劑量。

3.4 用藥合理性

近年來醫(yī)院獲得性感染中，革蘭陽性球菌發(fā)生率趨升，MRSA及MRSE 感染漸增。2009 年北京地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測[3]提示，臨床病原菌樣本中MRSA 和MRSE 檢出率分別為55.5%和66.9%。當MRSA 檢出率高時，萬古霉素可考慮用作手術(shù)預(yù)防用藥，但應(yīng)術(shù)前0.5 ～2 h 內(nèi)給藥，用藥時間24 h，個別可延長至48 h。而本次調(diào)查中，220 例手術(shù)預(yù)防用藥主要分布在骨科和神經(jīng)外科;預(yù)防用藥時間不低于3 d 的120 例(57.42%)，有待加強監(jiān)管。此外，骨科使用萬古霉素最多，主要用于配置抗生素骨水泥占位器。雖然萬古霉素通常不宜局部用藥，但國內(nèi)外均有將其摻入骨水泥中防治人工關(guān)節(jié)感染報道，且療效滿意[17-18]。

本次調(diào)查中，聯(lián)用3 種以上抗感染藥物15 例(5.24%)，住院期間平均用藥16.64 種，固然是因患者年老、病重且考慮多重感染，但聯(lián)用過多易致不良反應(yīng)增多、耐藥菌株增加，且多數(shù)藥物均有一定的肝、腎影響，故應(yīng)謹慎考慮。隨著對萬古霉素耐藥的腸球菌(VRE)和金黃色葡萄球菌(VRSA)出現(xiàn)，應(yīng)高度關(guān)注并嚴格萬古霉素使用的適應(yīng)證，以延緩耐藥菌產(chǎn)生，保護其臨床使用壽命。

本次調(diào)查顯示，77 例治療用藥中19 例未作病原學(xué)檢查，細菌培養(yǎng)陰性10 例、陽性48 例，革蘭陽性菌僅有39 例，且部分顯示對其他抗菌藥敏感，但仍選擇萬古霉素，說明用藥適應(yīng)證過寬。醫(yī)院用藥監(jiān)管部門應(yīng)進一步規(guī)范萬古霉素的使用管理與考評，明確用藥指征，重視用藥監(jiān)測，保證用藥安全、有效。

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