不同廠家奧美拉唑腸溶制劑在不同溶出介質中的溶出曲線比較研究

陳芳曉，孫 志，賴慶寬

(1. 深圳致君制藥有限公司制劑研究所，廣東 深圳 518110;2. 沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016)

奧美拉唑用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應激性潰瘍等消化系統紊亂性疾病，具有療效高、療程短、耐受性好及復發率低的優點[1-2]。目前國內奧美拉唑腸溶膠囊批準文號共計111 個，其中規格有10，20，40 mg，其中20 mg 的制劑市場占有率較大，故本試驗對規格為20 mg 的奧美拉唑腸溶膠囊進行比較。溶出度試驗是評價口服固體制劑內在質量的一種科學手段和方法[3]，不僅可為建立體內外相關性提供基礎數據，而且有望成為體外試驗中評價口服固體制劑質量的簡易且有效可行的方法，已越來越受到藥物制劑和藥物分析工作者的關注。

1 儀器與試藥

RC806 型溶出度測定儀(天津天大天發科技有限公司);CP225D 型電子天平;20AT 型高效液相色譜儀(日本島津)。奧美拉唑對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號為100367 -201003);不同廠家奧美拉唑腸溶制劑共5 批(市售品，其中樣品1 為原研樣品，樣品2 ～5 均為國產樣品);乙腈為色譜純(國藥試劑)，磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉均為分析純。

2 方法與結果

2.1 色譜條件[4]

色譜柱:十八烷基鍵合硅膠為填充劑;流動相:0.01 mol /L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調節pH 至7.6)-乙腈(75 ∶25);流速:1 mL/min;柱溫:35 ℃;檢測波長:302 nm。

2.2 溶出介質選擇[5]

分別以水、pH=1.2 鹽酸溶液、pH=6.0 磷酸緩沖鹽(取0.224 g 氫氧化鈉加6.805 g 磷酸二氫鉀，加水定量稀釋至1 000 mL，然后用磷酸或者氫氧化鈉調pH 至6.0)和pH=6.8 磷酸緩沖溶液(取12.209 g 磷酸氫二鈉，加水稀釋到1 000 mL，然后用磷酸或者氫氧化鈉調pH 至6.8)，其中pH=6.8 磷酸緩沖溶液為《中國藥典(二部)》標準中規定的溶出介質。

2.3 溶出曲線測定方法

采用溶出度測定中的轉籃法[2010 年版《中國藥典(二部)》附錄]，轉速100 r/min，溫度37 ℃。取本品6 粒(片)，以氯化鈉的鹽酸溶液(pH=1.2)為釋放介質，120 min 后取出，迅速轉移到pH=6.0 和pH=6.8 溶出介質中(pH=1.2 中不需要轉移)，分別在5，10，15，30，45，60 min 時取溶液濾過，水中溶出時則在60，90，120，180，240，300 min 時取樣濾過，并同時補充37 ℃各pH 下相應的溶出介質，精密量取續濾液5 mL，精密加入0.25 mol/L 的氫氧化鈉溶液1 mL，搖勻，作為供試品溶液。另外精密取10 mg 奧美拉唑對照品4 份，置100 mL 容量瓶中，加入10 mL 乙醇溶解，然后分別用水，pH=1.2 氯化鈉鹽酸溶液，pH=4.0 和pH=6.8磷酸緩沖溶液溶解并稀釋成含奧美拉唑0.02 mg/L 的溶液，分別精密量取供試品溶液和對照品溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算各時間點溶出量。

2.4 不同溶劑中的溶出情況

不同廠家生產的奧美拉唑腸溶制劑溶出曲線見圖1。其中1為原研廠家(簡稱原研)生產的奧美拉唑腸溶片，2 ～5 為國內廠家生產的奧美拉唑腸溶膠囊。

2.5 4 種溶出介質中的f2 因子比較

按下列公式計算相似因子f2，當相似因子大于等于50 時，認為受試試劑與參比試劑溶出過程一致。各試劑與原研制劑奧美拉唑腸溶片溶出曲線的f2因子比較，見表1(n 為測試時間點數，Rt 和Tt分別為對照藥、試驗藥的平均溶出度)。當50≤f2≤100，則表示2 種制劑的溶出曲線相似，f2越趨于100，曲線相似性越好。

3 討論

溶出方法和介質的選擇及配制參照《日本橙皮書》中奧美拉唑腸溶膠囊的溶出試驗方法項，選擇4 種溶出介質作為測定介質，并在此基礎上進行溶出曲線比較。考慮到與有關物質其他考察項目等測定方法的一致性，故同時參照2010 年版《中國藥典(二部)》奧美拉唑腸溶膠囊的色譜條件對溶出曲線進行測定，并對該方法進行了方法學研究。

因原研廠家阿斯利康制藥有限公司未在中國上市奧美拉唑腸溶膠囊，故選擇原研廠家在中國上市的奧美拉唑腸溶片為參比制劑。從圖1 及表1 可見，奧美拉唑腸溶片原研制劑和4 個廠家的奧美拉唑腸溶膠囊溶出曲線在pH=1.2 氯化鈉鹽酸溶液中的溶出行為基本一致;在其他3 種溶出介質中，不同廠家生產的產品不僅在溶出狀態上存在差異，在溶出曲線與原研廠家擬合中也有較大差異，f2均在50 以下。

圖1 奧美拉唑腸溶劑在不同溶劑中的溶出曲線

表1 奧美拉唑腸溶膠囊在4 種溶出介質中的f2 因子比較

溶出試驗相似度比較結果提示，各企業產品的內在品質與原研制劑尚存在較大差距，生產企業需深入研究原料藥輔料及膠囊殼的質量和工藝流程，提高產品質量的均一性和穩定性，以期生產出與原研制劑質量相同的產品。

[1] 劉淑平，王東凱，高 斐，等.RP-HPLC 法測定注射用奧美拉唑鈉中奧美拉唑及有關物質含量[J]. 沈陽藥科大學學報，2006，23(6):369-371.

[2] 李 環. 新型抗潰瘍藥奧美拉唑[J]. 國外醫學:合成藥、生化藥、制劑分冊，1989，10(6):338 -340.

[3] 張 迪，岳青陽，張 麗，等. 不同廠家氟康唑膠囊在4 種溶出介質中的溶出曲線比較研究[J]. 藥物分析雜志，2012，32(8):1 495-1 497.

[4] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(二部) [J]. 北京:中國醫藥科技出版社，2010:1 040.

[5] 謝沐風. 溶出曲線相似性的評價方法[J]. 中國醫藥工業雜志，2009，40(4):308.