鼠神經生長因子對急性腦出血患者腫瘤壞死因子-α、血清基質金屬蛋白酶-9和超氧化物歧化酶水平的影響

項 婕，潘小娟

鼠神經生長因子對急性腦出血患者腫瘤壞死因子-α、血清基質金屬蛋白酶-9和超氧化物歧化酶水平的影響

項 婕a，潘小娟b

目的 探討鼠神經生長因子(NGF)對急性腦出血患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)和超氧化物歧化酶(SOD)水平的影響。方法 選擇急性腦出血患者64例，隨機分為研究組和對照組。兩組患者均予以控制血壓、血糖和顱內壓，營養腦細胞、止血、給氧及維持酸堿平衡等治療。研究組在此基礎上加用NGF 20 μg肌肉注射，1次/d，連用2周。觀察并比較兩組患者治療前后TNF-α、MMP-9和SOD水平的變化，并觀察兩組的臨床療效和不良反應。結果 治療2周后，兩組患者血清TNF-α、MMP-9水平均較治療前明顯下降，血清SOD活性較治療前明顯上升，且研究組下降或上升幅度明顯大于對照組(P<0.05)；同時兩組患者神經功能缺損評分均有明顯下降(P<0.05或P<0.01)，且研究組下降幅度較對照組更明顯(P<0.05)，研究組臨床總有效率明顯高于對照組(χ2=6.56,P<0.05)。兩組患者治療期間均未出現明顯藥物不良反應。結論 NGF治療急性腦出血安全有效，作用機制與降低血漿炎癥因子水平、減輕血腦屏障破環和改善氧自由基代謝密切相關。

急性腦出血；鼠神經生長因子；腫瘤壞死因子-α；血清基質金屬蛋白酶-9；超氧化物歧化酶

0 引言

急性腦出血是一種嚴重危害人類健康和生命安全的神經內科常見病，致殘率和致死率高。研究表明腦，出血后血腫周圍局部腦循環改變、血腦屏障破環、炎癥高反應性和神經細胞凋亡均參與了腦出血的病理生理過程[1-2]。鼠神經生長因子(NGF)具有營養、保護、修復神經元等多重生物學功能，近年來用于治療神經系統疾病取得了較好的療效[3]，但其對腦出血患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9) 和超氧化物歧化酶(SOD) 水平的影響和療效報道不多。本研究觀察了NGF對急性腦出血患者血清TNF-α、MMP-9和SOD水平的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2010年3月至2013年4月住院治療的急性腦出血患者64例，均符合第四屆全國腦血管病會議修訂的腦出血診斷標準[4]，并經頭顱CT或MR檢查證實。排除標準：①小腦、腦干等幕下出血；②血腫破入腦室或蛛網膜下腔出血；③混合性腦卒中；④腦動脈瘤、腦血管畸形等繼發性出血；⑤病情危重形成腦疝或深度昏迷；⑥出血量>30 mL需手術治療者；⑦出血前1個月內均服用抗氧化劑及藥物者；⑧伴發或炎癥感染性疾病。采用隨機數字表法將患者分為研究組和對照組。兩組患者性別、年齡、發病時間、神經功能缺損評分和腦出血量等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 研究組與對照組治療前一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均予以控制血壓、血糖和顱內壓，營養腦細胞、止血、給氧及維持酸堿平衡等治療。研究組在常規治療的基礎上加用NGF 20 μg(商品名：金路捷，武漢海特生物制藥股份有限公司，規格：20 μg/支，批號：090927)肌肉注射，1次/d，療程2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清TNF-α、MMP-9和SOD水平的測定 取靜脈血3～5 mL，置抗凝試管內混勻，2 500 r/min，4 ℃離心后取血清，置于-70 ℃冰箱待測。采用雙抗體夾心ELISA法測定血清TNF-α、MMP-9水平，采用黃嘌呤氧化法檢測血清SOD活性，試劑盒分別由上海川翔生物有限公司和深圳晶美生物有限公司提供。

1.3.2 臨床療效的評估[4]按照第4屆全國腦血管病會議制定的神經功能缺損積分治療前后的下降率進行評分比較，并結合病殘程度分級標準進行療效評估?；救荷窠浌δ苋睋p評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；好轉：神經功能缺損評分減少18%～45%，病殘程度4～6級；無效：神經功能缺損評分減少<17%，病殘程度7級?？傆行?基本痊愈率+顯著進步率+好轉率之和。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清TNF-α、MMP-9和SOD水平的變化 兩組患者治療前血清TNF-α、MMP-9和SOD水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療2周后，兩組患者血清TNF-α、MMP-9水平均較前明顯下降，血清SOD活性較前明顯上升，且研究組下降或上升幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清TNF-α、MMP-9和SOD水平的變化

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，▲P<0.05

2.2 兩組治療前后神經功能缺損評分比較 兩組患者治療前神經功能缺損評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療2周后，兩組患者神經功能缺損評分均有明顯下降(P<0.05或P<0.01)，且研究組下降幅度較對照組更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后神經功能缺損評分的變化

注：與同組治療前相比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后比較，▲P<0.05

2.3 兩組患者治療后臨床總有效率的比較 治療2周后，研究組臨床總有效率明顯高于對照組(χ2=6.56，P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后臨床總有效率的比較(例，%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 兩組不良反應比較 治療期間研究組出現藥物不良反應3例，其中惡心2例，注射部位疼痛1例；對照組出現藥物不良反應5例，其中惡心3例，腹部不適1例和頭昏1例，癥狀均較輕，未予處理癥狀自行消失。兩組患者藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.14，P>0.05)。

3 討論

近年來研究認為，炎癥反應在急性腦出血的繼發性損害中發揮重要作用[3]。TNF-α是由單核、巨噬細胞分泌的促炎癥細胞因子，在觸發炎性反應中處于關鍵作用。TNF-α可直接促進炎癥細胞向病灶區遷延、聚集，誘導對其敏感的細胞發生細胞毒性作用，導致細胞毒性腦水腫的發生[5]；還可活化聚集于出血部位的多形核白細胞，通過吞噬作用和呼吸爆發產生大量氧自由基，促進脂質過氧化，引起腦血管內皮細胞壞死和基底膜受損，致使腦血管通透性增加引發血管源性腦水腫，加重腦組織損傷[6]。SOD是一種氧自由基清除劑，能減少自由基的產生并中斷其連鎖反應，減輕自由基對細胞膜的破壞。MMPs基質金屬蛋白酶是一組同源的以酶原形式分泌的鋅依賴性蛋白酶，主要參與細胞外基質的降解，而MMP-9是MMP家族的重要成員[7]。腦出血可激活MMPs系統，導致MMP-9表達上調，過度表達的MMP-9可分解細胞外基質，引發血管源性腦水腫和早期血腫擴大[8]。

NGF是從小鼠頜下腺中提取純化的生物活性蛋白，具有增強神經遞質活性、促進合成代謝，維持神經細胞存活、生長、分化和成熟等生物學效應，還能通過抑制脂質過氧化、降低鈣超載和抑制神經元凋亡等作用，緩解繼發性腦損傷[9]。孟令秋等[10]研究發現，NGF治療急性腦出血具有較好的療效及安全性，可緩解腦出血患者的神經功能缺損，改善患者的日常生活能力。宋偉健等[11]研究發現，神經生長因子可保護急性腦出血患者的大腦神經元，減少腦出血后的繼發性損傷，促進神經功能恢復。本研究結果發現，治療2周后，研究組患者血清TNF-α、MMP-9水平均較治療前明顯下降，血清SOD活性則較治療前顯著上升，且研究組的下降值或上升值顯著大于對照組，研究組患者神經功能缺損評分下降幅度較對照組更明顯，臨床總有效率明顯高于對照組，治療期間無嚴重藥物不良反應發生，表明NGF治療急性腦出血的療效確切，安全性較好，作用可能與其減輕炎癥反應，下調MMP-9表達，保護血腦屏障、減輕腦水腫，改善超氧化物歧化酶活性，保護腦細胞免受自由基的攻擊而減輕腦組織損傷，發揮神經保護作用有關。

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[5] 林昌福，于朝春，齊一龍.依達拉奉對腦出血大鼠腦組織含水量、腫瘤壞死因子-α含量、血清基質金屬蛋白酶-9水平和超氧化物歧化酶活性的影響[J].臨床神經病學雜志,2012,25(5):362-364.

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[9] 吳劍涓.神經生長因子的藥理作用及臨床應用進展[J].中國藥房,2009,20(35):2779-2782.

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[11]宋偉健，胡深，李玉麗，等.神經生長因子對腦出血患者血清NSE水平的影響及臨床意義[J].中國醫藥指南,2012,10(5):7-9.

Influence of mouse nerve growth factor (NGF) on tumor necrosis factor-α (TNF-α),serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and superoxide dismutase (SOD) levels of acute intracerebral hemorrhage patients

XIANG Jiea,PAN Xiao-juanb

(a.Pharmaceutical Preparation Department,b.Neurology Department,The People′s Hospital of Songyang County,Zhejiang 323400,China)

Objective To discuss the influence of mouse nerve growth factor (NGF) on tumor necrosis factor-α (TNF-α),serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and superoxide dismutase (SOD) levels of acute intracerebral hemorrhage patients.Methods 64 cases of acute intracerebral hemorrhage patients were selected and divided into study group and control group at random.The patients in the two groups were given medical treatment such as the control of blood pressure,blood sugar and intracranial pressure,brain cells nutrition,hemostasis,oxygen therapy,maintaining acid-base balance and etc.The patients in study group were given NGF (20 μg) by intramuscular injection once daily for 2 weeks additionally.The changes of TNF-α,MMP-9 and SOD levels of patients in the two groups were observed and compared before and after medical treatment,and the clinical curative effect and adverse drug reactions were observed.Results After 2 weeks′ medical treatment,the TNF-α and MMP-9 levels of the two groups declined than those before treatment,while the serum SOD activity rose obviously,and the declining or rising rate in study group was much higher than that in control group (P<0.05).Meanwhile,the neurological deficit scores in the two groups were significantly decreased,obviously than those before treatment,and the declining rate in study group was much higher than that in control group.The clinical total efficiency in study group was much higher than that in control group (χ2=6.56,P<0.05).No obvious drug adverse reactions (ADR) appeared in the two groups during the medical treatment.Conclusion NGF has reliable curative effect on acute intracerebral hemorrhage with high security,whose mechanism is close to reduce the inflammatory factor level in plasma and the damage of blood brain barrier (BBB),and improve the metabolism of oxygen free radicals.

Acute intracerebral hemorrhage;Mouse nerve growth Factor (NGF);Tumor necrosis factor-α (TNF-α);Serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9);Superoxide dismutase (SOD)

2013-07-03

浙江省松陽縣人民醫院a.藥劑科，b.神經內科，浙江 松陽 323400