多巴絲肼聯合小劑量多奈哌齊對帕金森病患者認知功能及抑郁情緒的影響

呂 田

多巴絲肼聯合小劑量多奈哌齊對帕金森病患者認知功能及抑郁情緒的影響

呂 田

目的 探討多巴絲肼聯合小劑量多奈哌齊治療帕金森病的臨床療效及對患者認知功能、抑郁情緒的影響。方法 選擇我院收治的帕金森病患者為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，觀察組采用多巴絲肼和小劑量多奈哌齊聯合治療，對照組僅常規給予多巴絲肼治療。在治療12周后，對比分析兩組患者的臨床療效、認知功能及抑郁情緒改善情況。結果 兩組患者均順利完成12周的治療，兩組患者顯效率及總有效率差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者MMSE評分和MoCA評分均較治療前明顯升高(P<0.01)，而對照組患者MMSE評分和MoCA評分較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組患者治療后MMSE評分和MoCA評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)；兩組患者HAMD評分均較治療前明顯降低(P<0.01)，但觀察組患者治療后HAMD評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)；治療期間兩組不良反應發生率分別為16.7%和11.9%，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 多巴絲肼聯合小劑量多奈哌齊不僅能有效改善帕金森病癥狀，而且對改善患者認知功能和抑郁情緒同樣具有重要作用，且不良反應少，具有良好的安全性，值得臨床推廣。

多巴絲肼；多奈哌齊；帕金森病；認知功能；抑郁

0 引言

帕金森病是一種常見的神經系統變性疾病，多發生于老年人，隨著社會老齡化的加劇，其發病率有逐年上升趨勢。帕金森病與認知功能障礙和抑郁情緒關系密切，常同時存在，單純給予多巴絲肼治療雖然能有效改善帕金森病癥狀，但對改善患者的認知功能和抑郁情緒往往效果不夠理想。近年來，我院采用多巴絲肼聯合小劑量多奈哌齊治療帕金森病，對改善患者認知功能障礙和抑郁情緒取得了較好的治療效果。本研究采用多巴絲肼聯合小劑量多奈哌齊治療帕金森病，并與同期常規采用多巴絲肼治療的病例進行對照研究，探討多巴絲肼聯合小劑量多奈哌齊治療對帕金森病患者認知功能及抑郁情緒的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年6月至2012年6月我院門診或住院治療的84例帕金森病患者為研究對象，均簽訂知情同意書自愿參與本次研究，并已經我院倫理委員會批準。所有患者均符合全國錐體外系疾病討論會制定的關于帕金森病的診斷標準，同時均伴有輕度的認知功能障礙及焦慮、抑郁、睡眠障礙等癥狀。入院時改良Webster量表評分為16～24分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分為18～26分，簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)評分為19～26分，蒙特利爾認知評定量表(MoCA)評分為17～25分。排除標準：(1)排除有老年學震顫或家族性震顫的患者；(2)排除有嚴重心、肝、腎等功能障礙的患者；(3)排除繼發性帕金森病的患者；(4)排除精神疾病病史及嚴重語言、理解、閱讀能力缺陷的患者。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各42例，觀察組男22例，女20例，年齡56～78歲，平均(64.8±7.3)歲，病程10個月～10年，平均(4.6±3.2)年；文化程度：初中或以下14例，高中或中專20例，大專或以上8例。對照組男23例，女19例，年齡54～77歲，平均(64.2±7.6)歲，病程8個月～9年，平均(4.3±2.9)年；文化程度：初中或以下12例，高中或中專21例，大專或以上9例。兩組患者在性別、年齡、病程、文化程度、認知功能、焦慮抑郁程度等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組給予多巴絲肼片，初始劑量為62.5 mg/次，2次/d，逐漸增加劑量至250 mg/次，3次/d。觀察組在對照組治療基礎上加用小劑量鹽酸多奈哌齊2.5 mg/次，1次/d。所有患者連續用藥12周，同時進行心理治療。

1.3 觀察指標 于治療12周后進行復查，對患者的臨床療效、認知功能、焦慮抑郁情緒、睡眠質量及藥物不良反應發生情況進行評價，并于治療每4周后進行血常規、肝腎功能的檢查，在用藥期間若出現嚴重不良反應，囑患者立即來院就診。

1.3.1 療效評價 改良Webster量表包括上肢運動障礙、姿勢、肌強直、上肢伴隨動作、震顫、步態、起坐障礙、面部表情、語言、生活自理能力十大癥狀，根據嚴重程度將每個癥狀分為4個等級，由輕至重分別計為0～3分。治療后根據改良Webster量表評分結果，對臨床療效進行評價。治療后總分減少≥61%為顯效，減少31%～60%為有效，減少11%～30%為稍好，減少<30%為無效。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數。

1.3.2 認知功能評價 應用MMSE量表以及MoCA量表對患者的認知功能進行評價。MMSE量表包括時間向力、地點向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間7個方面內容，共30題，每回答正確1題計為1分，回答錯誤或不知道計為0分，總分<27分視為認知功能障礙(對于初中或以下學歷患者<20分視為認知功能障礙)。MoCA量表包括視空間/執行能力、命名、記憶、注意力、語言、抽象能力、定向力7個方面內容，每個方面內容分為1～6分不等，總分為30分，總分≥26分為正常，<26分為認知功能障礙。

1.3.3 焦慮抑郁情緒評價 采用HAMD量表由精神科醫師對患者的焦慮抑郁情緒進行評價，HAMD量表內容包括抑郁情緒、入睡困難、負罪感、全身癥狀等24個項目，包括5級評分項目(0～4分)和3級評分項目(0～2分)。最高分為76分，總分<8分為正常；總分在8～20分為可能有抑郁癥；總分為20～35分為肯定有抑郁癥；總分>35分為有嚴重抑郁癥。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組患者均順利完成12周的治療，兩組患者顯效率及總有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.060，P=0.807；χ2=0.068，P=0.794)，見表1。表明在常規多巴絲肼治療基礎上加用小劑量多奈哌齊并不影響帕金森病的臨床治療效果。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 認知功能 兩組患者治療前MMSE評分和MoCA評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，觀察組患者MMSE評分和MoCA評分均較治療前明顯升高(P<0.01)，而對照組患者MMSE評分和MoCA評分較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者治療后MMSE評分和MoCA評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表2。表明單純應用多巴絲肼對改善患者認知功能療效不佳，而加用小劑量多奈哌齊能明顯提高患者的認知功能。

表2 兩組患者治療前后認知功能比較

注：與同組治療前比較，(1)t=5.544，P=0.000；(2)t=4.643，P=0.000；(3)t=2.358，P=0.021；(4)t=2.209，P=0.030

2.3 抑郁情緒 兩組患者治療前HAMD評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，兩組患者HAMD評分均較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)，但觀察組患者治療后HAMD評分明顯低于對照組(P<0.01)，見表3。表明兩組患者治療后抑郁情緒均得到明顯改善，但加用小劑量多奈哌齊后的改善效果更佳。

表3 兩組患者治療前后抑郁情緒比較

2.4 不良反應 治療期間觀察組有4例出現惡心、嘔吐，腹瀉2例，便秘1例，不良反應發生率為16.7%；對照組有5例出現惡心、嘔吐，不良反應發生率為11.9%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.389，P=0.533)，且均自行緩解。治療過程中均未發現肝腎功能損害病例。

3 討論

認知功能障礙是帕金森病常見的臨床表現之一，其發生率達35%～40%[1]，是一種介于正常認知功能和癡呆之間的過渡階段[2]，其發病機制目前尚未完全明確。帕金森病合并輕度認知功能障礙，是導致癡呆發生的高危因素，特別是早期有執行功能及形象記憶損害與后期癡呆的發生密切相關[2]，嚴重影響患者的生活質量。另外，帕金森病患者的認知功能障礙與抑郁情緒常同時存在，且具有緊密的相關性。Costa等[3]對帕金森病患者抑郁癥嚴重程度與認知功能的關系進行了相關研究，結果顯示，在完成兩項長時間口述情景記憶力任務、一項簡要分析推理任務和三項執行能力任務方面，重度抑郁癥患者的成績要明顯差于不伴有抑郁癥的帕金森病患者，而有輕度抑郁癥的患者在測試中的成績介于兩者之間，提示帕金森病患者認知功能的明顯減退可能與額葉和皮質邊緣區域的改變有關，而抑郁癥的程度越重，對認知功能的影響就越大。梅俊華等[4]對帕金森病患者的認知功能障礙及抑郁的特點及關系進行了相關研究，結果發現，帕金森病患者抑郁癥的嚴重程度與認知功能障礙成明顯的正相關。所以，在常規治療帕金森病的同時，及早對認知功能障礙進行干預，對有效改善患者認知功能和抑郁情緒具有重要意義。

多巴絲肼是一種復方制劑，由左旋多巴和芐絲肼組成。多巴胺是腦內的一種神經遞質，帕金森病患者表現為腦基底神經節中多巴胺含量的明顯不足。左旋多巴是多巴胺生物合成的中間產物，在芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下生成多巴胺[5]。多巴胺本身不能通過血腦屏障，而左旋多巴能順利通過血腦屏障，參與合成多巴胺，而增加多巴胺水平。但左旋多巴在腦外以及大腦組織中發生快速脫羧反應生成多巴胺，使得大多數左旋多巴不能到達基底神經節，而外周產生的多巴胺常會引起不良反應[6]。左旋多巴與外周脫羧酶抑制劑芐絲肼同時給藥即可達到抑制腦外組織中左旋多巴的脫羧反應這一目的。故多巴絲肼治療帕金森病療效可靠，且已廣泛應用于帕金森病的治療。但有臨床試驗顯示，補充多巴胺制劑只能有限地改善帕金森病患者的認知功能[7]，所以對于伴有認知功能障礙的帕金森病患者，雖然能達到有效緩解帕金森病癥狀的目的，但對改善認知功能障礙往往效果不夠理想。

帕金森病患者的認知功能障礙不僅與多巴胺遞質不足有關，而且還與乙酰膽堿遞質的降低有關[8]。乙酰膽堿與學習、記憶密切相關，其在腦內含量的降低往往會造成明顯的智力障礙。帕金森病患者常伴有膽堿能通路的損傷，而導致額葉功能以及記憶力的損害，且其損害程度與年齡有關，年齡越大，損害越嚴重，這種上行性膽堿能通路的損傷，尤其是膽堿能神經元的缺失以及乙酰膽堿活性的降低可能是導致帕金森病患者額葉認知功能障礙的重要原因[2]。鹽酸多奈哌齊是經FDA批準的一種以六氫吡啶為基本結構的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，其作用機制是有效抑制中樞神經系統中乙酰膽堿的降解，使神經細胞突出間隙部位乙酰膽堿的濃度增加，對認知障礙有明顯的改善作用，而且也會改善視幻覺、錯覺等神經精神癥狀[9]，從而發揮其改善帕金森病患者認知功能的作用。另外其具有高度的選擇性，在使用中很少出現不良反應。但也有研究發現，膽堿酯酶抑制劑在使用過程中可能會加重帕金森病癥狀，尤其是震顫，使其臨床應用受到了一定的限制[10]。

本研究中，觀察組采用多巴絲肼聯合小劑量多奈哌齊的方法對伴有認知功能障礙和抑郁情緒的帕金森病患者進行治療，結果顯示，經過12周的治療，觀察組對帕金森病癥狀改善的顯效率和總有效率均與對照組相當，表明在常規多巴絲肼治療基礎上，加用小劑量多奈哌齊對帕金森病癥狀影響不大，同樣可以達到較為滿意的臨床療效，解決了多奈哌齊治療中可能加重帕金森病癥狀的弊端。在患者認知功能及抑郁情緒改善方面，觀察組MMSE評分和MoCA評分均較治療前明顯升高(P<0.01)，且均明顯高于對照組治療后(P<0.01)；兩組患者治療后，HAMD評分均較治療前明顯降低(P<0.01)，但觀察組治療后HAMD評分明顯低于對照組(P<0.01)，體現了多奈哌齊在改善帕金森病患者認知功能方面的重要作用，也證明了加用小劑量多奈哌齊在改善帕金森病患者抑郁情緒方面的優勢。另外，觀察組加用小劑量多奈哌齊在治療中出現惡心、嘔吐4例，腹瀉2例，便秘1例，不良反應發生率為16.7%，與對照組比較差異無統計學意義，且癥狀較輕，均能自行緩解，表明多奈哌齊在提高帕金森病患者認知功能、改善抑郁情緒的同時，并沒有明顯增加患者不良反應發生率，體現了其良好的安全性。

綜上所述，多巴絲肼聯合小劑量多奈哌齊不僅能有效改善帕金森病癥狀，而且對改善患者認知功能和抑郁情緒同樣具有重要作用，且不良反應少，具有良好的安全性，值得臨床推廣。

[1] 潘志信，何國雄，李飛，等.鹽酸多奈哌齊治療帕金森病認知功能障礙的初步觀察[J].臨床和實驗醫學雜志，2006，5(6)：694-695.

[2] 馬強，谷新醫，王久武，等.早期應用鹽酸多奈哌齊對帕金森病伴輕度認知障礙的隨機對照研究[J].中國現代醫生，2010，48(16)：36，43.

[3] Costa A，Peppe A，Carlesimo GA，et al.Major and minor depression in Parkinson′s disease:a neuropsychological investigation[J].Eur J Neurol，2006，13(9)：972-980.

[4] 李俐娟，梅俊華，陳國華，等.帕金森病患者認知功能障礙與抑郁臨床分析[J].腦與神經疾病雜志，2010，18(5)：365-367.

[5] 葛芳芳，張振馨.小劑量左旋多巴啟動治療早期帕金森病的研究[J].中國臨床神經科學,2013，21(2)：178-181.

[6] 阿麗塔，劉曉婷，王敏.抗帕金森病新藥的研發進展[J].中國藥事，2012，26(6)：629-633.

[7] 陳文波.帕金森病藥物治療的臨床新認識[J].醫學理論與實踐，2011，24(4)：392-393，401.

[8] 田明秀，張志清，解洪榮，等.帕金森病發病機制的研究進展[J].中國老年學雜志，2012，32(16)：3597-3601.

[9] 徐學軍，徐德琴，汪駿.多奈哌齊的藥理作用及其臨床應用研究進展[J].安徽醫藥，2009，13(4)：352-354.

[10]周成.膽堿酯酶抑制劑治療帕金森病癡呆30例臨床觀察[J].中國醫藥指南，2011，9(25)：96-97.

Influence of levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil on cognitive function and depression of Parkinson′s disease

Lü Tian

(The People′s Hospital of Xinchang,Shaoxing 312500,China)

Objective To investigate the influence of levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil on cognitive function and depression of Parkinson′s disease.Methods The Parkinson′s patients of our hospital were chosen and randomly divided into observation group and control group,observation group was treated with levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil,control group was treated with conventional dose of levodopaand benserazide hydrochlo-ride.After 12 weeks′ treatment,the clinical curative effect,cognitive function and depression improvement of the two groups were compared.Results The patients of the two groups successfully completed 12 weeks treatment,the significant efficiency and total effective rate in both groups had no significant difference (P>0.05);MMSE score and MoCA score of observation group were significantly higher than those before treatment (P<0.01),while MMSE score and MoCA score of control group were significantly lower than those before treatment (P<0.05),MMSE score and MoCA score of observation group were significantly higher than those of the control group after treatment,the differences were significant (P<0.01);HAMD scores of the two groups were significantly lower than those before treatment (P<0.01),but the HAMD score of observation group was significantly lower than that of the control group after treatment,the difference was significant (P<0.01);During the treatment,the adverse reaction rate of the two groups were 16.7% and 11.9% respectively,there was no significant difference (P>0.05).Conclusion Levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil not only can effectively improve the symptoms of Parkinson′s disease,but also improve the cognitive function and depression and has less adverse reactions,worthy of clinical promotion.

Levodopaand benserazide hydrochlo-ride;Donepezil;Parkinson′s disease;Cognitive function;Depression

2013-09-09

新昌縣人民醫院，紹興 312500