多晶型藥物研發與制劑新研究進展探討

任紅燕 楊曉琴

多晶型藥物研發與制劑新研究進展探討

任紅燕 楊曉琴

目的 通過對多晶型藥物的研究考察, 闡明多晶型藥物的重要性, 指導實際生產多晶型制劑, 并合理安全用藥。方法 80例患者隨機分為對照組和實驗組, 每組40例, 給予其不同晶型藥物作為研究, 觀察藥物的顯效情況。結果 無味氯霉素的B型有較高的自由能, 溶出速度快, 血藥濃度高達A型的7倍, 起效例數高達38例, 而A型無一例起效。但法莫替丁A、B兩種晶型, 藥效幾乎沒差別。結論 多晶型藥物對藥效有影響, 并且制劑工藝的改變會不同程度上影響多晶型藥物。

多晶型藥物；藥效；制劑工藝

藥物多晶型是指同一種藥物由于在結晶過程中所受的物理磁場環境不同, 使得生成物的內部結構也存在差異, 即晶體中分子的排列方式不同, 這種現象被稱為藥物多晶型現象［1］。對多晶型藥物的考察研究, 可以充分了解晶型藥物的特點和優勢, 并根據掌握的信息選擇最優的制備工藝, 將多晶型藥物的藥效發揮到最高水平。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取來本院就診患者80例作為此次研究的對象, 其中男54例, 女26例, 年齡25~60歲, 平均年齡40.2歲。并將患者隨分為兩組, 實驗組和對照組, 每組40例, 兩組患者在年齡、性別、病程方面均差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2方法

1.2.1具有不同晶型的同種藥物, 臨床藥效存在差異 藥物的晶型不同, 其理化性質也存在差異, 特別是溶解度與溶出速度的不同, 導致了藥物的臨床療效是不同的。選取無味氯霉素作為研究對象, 研究其晶型的不同藥效的差異。給對照組A型, 實驗組B型藥物, 觀察療效。

1.2.2具有不同晶型的同種藥物, 臨床藥效無明顯差異盡管某些藥物存在著多種晶型, 但在療效上并未體現出明顯的差異。選取法莫替丁作為研究對象, 考察晶型不同是否會對其藥效造成差異。給對照組A型, 實驗組B型藥物, 觀察療效。

2 結果

2.1具有不同晶型的同種藥物, 臨床藥效存在差異 無味氯霉素共有3種晶型, 其水溶性極差。口服后通過胃腸道酯酶的水解, 產生氯霉素, 從而發揮藥效。A型為穩定型, B型為亞穩定型。兩種晶型藥物具體數據見表1。

2.2具有不同晶型的同種藥物, 臨床藥效無明顯差異 法莫替丁為組胺H2受體的阻斷藥, 此藥具有兩種晶型, 其中A型為穩定型, 熔點較高, 但溶解度以及溶出速度較小, B型剛好相反。兩種晶型藥物具體數據見表2。

表1 無味氯霉素兩種晶型藥物療效比較(n)

表2 法莫替丁兩種晶型藥物療效比較(n)

3 討論

組成物質的質子有三種, 即分子、原子和離子。當這些內部質子在三維立體空間上有序地呈周期排列時, 所形成的物質即為晶體［2］。晶胞是晶體中最小的結構單元, 晶體的7個晶系是根據晶胞三個軸以及夾角的差異劃分的。晶體的內部結構稱之為晶型, 由于內部質子在形成過程中根據一定的規律進行排列, 并產生相互作用, 使得晶型存在差異。當某一化合物中同時存在兩種或是兩種以上的晶型, 進而形成不同的晶體時, 此時稱該化合物為多晶型。研究表明, 由于有機藥物在結晶過程中, 所需的環境條件存在差異, 分子的排列數目和排列方式的不同, 致使該藥物結晶包含兩種或兩種以上的三維結構, 使得有機藥物更易形成多晶型藥物。

藥物晶型可以分為三種：穩定型, 亞穩定型以及不穩定型。不同的晶型在物理性質上有所差別, 常有不同的紅外光譜、密度、熔點、溶解度以及溶出速度。穩定型晶型具有熔點高、穩定性好、晶格能大的優勢, 但其溶解度以及溶出速率低；不穩定型卻與之相反, 但易轉化為穩定型；亞穩定型介于二者之間, 熔點較低, 具有較高的溶解度和溶出速度,也可轉變為穩定型, 但速度較慢。晶型的不同可以造成藥物吸收速度的差異, 進而影響藥物的生物利用度。

外界條件的改變可以引起晶型的轉變, 如：干熱、熔融、研磨及粉碎；溶劑的變化或是飽和程度不同等結晶條件的改變, 亦能產生不同的晶型。研究表明［3］, 藥物制劑時, 常選用亞穩定型結晶。為了避免晶型轉化, 可以采用適當措施,如：在混懸液中加入高分子材料以增加分散介質的黏度, 從而阻滯和延緩晶型的轉變；表面活性劑吸附在晶核表面可以阻礙新晶核的生成, 延緩晶型變化。

多晶型藥物在指導合理安全、有效用藥上發揮著不可替代的作用。就目前來看, 對多晶型藥物的研究還有所欠缺,對于多晶型藥物的研究尚未能引起人們足夠的重視, 很多領域尚未涉及, 現在仍有很多問題不明確。這就需要加強對多晶型藥物的考察研究, 開發更為廣闊的領域, 在新藥研發、傳統藥物藥效提高上起到不可或缺的作用, 并不斷為醫藥事業的發展注入新的活力。

參考文獻

［1］ 李淑嫻, 劉登, 劉婷.多晶型藥物研發及制劑最新研究進展.發酵科技通訊, 2012, 41(4):26-28.

［2］ 張偉國, 劉昌孝.多晶型藥物的生物利用度研究概況.天津藥學, 2007, 19(2):59-61.

［3］ 浦培英, 李邦柱, 陳元海, 等.法莫替丁不同晶型抗胃潰瘍作用的比較.中國藥理學通報, 1992, 8(1):56.

2014-05-04］

844000 新疆喀什地區藥品檢驗所