丙戊酸鎂對利培酮療效及血藥濃度的影響

遼寧省精神衛生中心（123000） 邱玲玲 王繼豐

本文以小劑量丙戊酸鎂聯合利培酮為例探討對血藥濃度和療效的影響，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 隨機選取我院2011年1月～2012年2月住院和門診精神分裂癥患者60例作為研究對象，入組標準：1）符合ICD－10（《國際疾病分類》第10版）關于精神分裂癥診斷標準。2）年齡18～60歲。3）陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分。排除重大軀體疾病或藥物依賴者，孕產期婦女、藥物過敏、嚴重藥物不良反應者及不能順利完成實驗者。隨機將60例患者分為，對照組32例，脫落2例，余30例中男18例，女12例。平均年齡（33.87±13.33）歲。平均總病程（8.59±7.89）年。研究組28例，予利培酮合用丙戊酸鎂治療，其中脫落3例，余25例中男13例，女12例。平均年齡（31.28±11.26）歲。平均總病程（7.35±8.21）年。兩組年齡和總病程差異均無顯著性（P＞0.05）。

1.2 研究方法 兩組利培酮初始劑量，每天1 mg，1周末加至每天4 mg；研究組同時使用丙戊酸鎂片，劑量從每天500mg開始，1周內加至不超過750mg，療程4周。采用高效液相色譜法（HPIC）分別于治療2周末、4周末抽取清晨空腹肘靜脈血行利培酮血藥濃度測定。采用PANSS和TESS于治療前、治療2周末、治療4周末評定療效及不良反應并完成血、尿常規、血生化和心電圖檢查。

1.3 統計學分析 所有數據應用SPSS13.0統計軟包處理，計數資料采用Χ2，兩均數比較采用t檢驗。

2 結 果

2.1 兩組治療前后利培酮血藥濃度比較 見表1。

表1 兩組治療前后利培酮血藥濃度比較（ng/mL，±s）

表1 兩組治療前后利培酮血藥濃度比較（ng/mL，±s）

例數 治療前 治療2周末 治療4周末對照組 30 － 37.0±10.1 37.6±9.48研究組 25 － 35.14±7.79 38.66±7.95

2.2 兩組治療前后PANSS評分比較 見表2。

表2 兩組治療前后PANSS評分比較（±s）

表2 兩組治療前后PANSS評分比較（±s）

例數 治療前 治療2周末 治療4周末對照組 30 101.30±14.92 87.37±15.23 67.87±14.42研究組 25 105.36±16.80 78.16±10.95 69.08±12.11

由表2可以看出，兩組在治療2周末、4周末與治療前PANSS評分比較均顯著低于治療前，差異有顯著性（P＜0.01）。PANSS評分在治療2周末，兩組相比差異有顯著性（P＜0.05）。而4周末差異則無顯著性（P＞0.05）。

2.3 兩組治療前后安全性比較 研究組TESS評分平均（3.60±2.15）分，對照組平均（3.15±1.51）分，兩組差異無顯著性（t＝1.02，P＞0.05）。研究組頭痛3例，失眠4例，惡心、厭食3例，焦慮、靜坐不能及肌張力障礙3例，腹瀉、嗜睡和心動過速、皮疹各1例。對照組失眠3例，焦慮、頭痛 、惡心、厭食各3例，嗜睡、靜坐不能及肌張力障礙、心動過速各2例，兩組不良反應差異無顯著性（P＞0.05）。

3 討 論

有研究提示[1－2]，第二代抗精神病藥利培酮治療精神分裂癥，具有療效確定，不良反應少，安全性高等優點。已成為精神科處方量第一的抗精神病藥物，但是其療效各方統計在70%左右，還不能完全滿足臨床需要。據Centorrino等[3]報道，顯示合用小劑量的丙戊酸鹽會起到增效作用，從理論分析上看：丙戊酸鹽是通過抵制肝微粒酶代謝酶從而減低其他藥物代謝，而CPY2A6和CPY2C9是丙戊酸鹽在肝臟生物轉化的主要代謝酶，與利培酮的主要代謝酶與利培酮的主要代謝酶PY2D6存在部分重疊，可能會減低利培酮的生物代謝。但其機制是不是使用丙戊酸鹽會增加利培酮的血藥濃度，仍存在很大爭議。另外，利培酮的血藥濃度與臨床療效及不良反應顯著相關。左津偉等[4]研究表明，當利培酮的血藥濃度＞65nmol/L時，增加劑量時療效并不顯著，反而使其不良反應增大。所以研究聯合丙戊酸鹽是否會影響利培酮的血藥濃度以及增加療效，有利于更準確的指導臨床用藥，增加治療依從性。

本研究通過觀察口服固定劑量4mg的利培酮4周顯示，在整個實驗中，無論是研究組和治療組之間還是同組的不同時點上，利培酮的血藥濃度始終無明顯差異（P＞0.010）。說明添加丙戊酸鹽沒有增加利培酮血藥濃度的作用。PANSS評分結果顯示，在治療2周末、研究組與對照組相比，差異有顯著性（P＜0.05），而4周末的差異無顯著性 （P＞0.05），說明在治療精神分裂癥時，聯合使用小劑量的丙戊酸鎂，能更早的降低PANSS評分，更早的收到療效，但此療效并非通過提高利培酮血藥濃度來實現的。TESS評分結果顯示，與對照組比較，起碼在短期內聯用小劑量丙戊酸鎂不會增加不良反應。以上結果，因統計樣本量較小，且為開放性研究，尚有待擴大樣本量進一步探討。

[1] 章華，劉忠純，王高華.不同劑量利培酮治療首發精神分裂癥療效和安全性的比較[J].中華精神科雜志，2004，37（1）：29

[2] 王穎麗，徐超.利培酮治療精神分裂癥隨訪觀察[J].臨床精神醫學雜志，2004，14（3）：165

[3] Centorrino F，Baldessarini RJ，Kando J，et al.Serum concentrations of clozapine and its major metabolites：effects of cotreatment with fluoxetine or valproate[J].Am J Psychiatry，1994，151：123

[4] 左津偉，崔丙喜.利培酮的血藥濃度與臨床療效及副反應的相關研究[J].山東精神醫學，2005，18（4）：220