新輔助放化療加手術治療局部中晚期食管鱗癌的病理分析

王教辰　孔敏　陳保富　甘梅富　陳漢松　朱成楚

[摘要] 目的 探討中晚期食管鱗癌新輔助放化療加胸腔鏡聯合手術治療后的病理特征、分級方法，尋找食管鱗癌預后不良的危險因素。 方法 2011年6月～2013年6月間浙江省臺州醫院共完成術前放化療加胸腹鏡聯合手術治療中晚期（ⅡB～ⅢA期）食管鱗癌22例。對食管腫瘤及送檢淋巴結全部取材，進行病理分析。 結果7例（31.8%） 達到完全病理緩解（pCR），15例（61.2%）未達到完全病理緩解（非pCR）。在15例非pCR患者中，13例食管有腫瘤殘留，6例有淋巴結轉移，4例既有食管腫瘤殘留又有淋巴結轉移。2例患者術后短時間內發生遠處轉移并死亡，食管均有腫瘤殘留且有淋巴結轉移。 結論TNM分期或G分期均適合于食管鱗癌新輔助放化療加手術治療后的病理分析，非pCR是食管鱗癌發生遠處轉移及預后不良的重要危險因素。根治性放化療因可能遺漏較小的腫瘤或不能清除已經轉移的淋巴結，可能對患者的預后造成不良影響。

[關鍵詞] 食管鱗癌；新輔助放化療；病理完全緩解；預后因素

[中圖分類號] R735.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）13-0074-04

我國是食管癌高發國家，全世界每年新發食管癌大約30萬，其中半數在中國[1]。我國食管癌的絕大多數為鱗狀細胞癌，與歐美等西方國家不同。食管鱗癌新輔助放化療加手術治療是目前最有效的方法，根治性放化療也是食管鱗癌有效的治療方法之一，并且是美國食管鱗癌最常用的治療方法[2]。我們在臨床過程中也有很多患者放化療后癥狀緩解，放棄進一步手術治療。但根治性放化療有較高的局部復發率，并且淋巴結清掃是提高食管鱗癌5年生存率的重要因素[3]， 因此新輔助放化療后的手術標本進行細致的病理檢查，對評估患者的預后和選擇進一步的治療措施有重要意義。

1 資料與方法

1.1一般資料

所有患者經胃鏡病理確診，行食管鋇餐造影、胸部增強CT及超聲內鏡檢查盡可能明確臨床分期，行肺功能、心超、心電圖、腹部超聲、肝腎功能等檢查排除手術禁忌證，同時機體功能狀態評分。預定入組標準為：年齡≤70歲，機體功能狀態評分KPS≥90分，術前分期T1-2伴淋巴結轉移、T3-4伴或不伴淋巴結轉移的可切除的胸段食管鱗癌患者。

本組22例中男13例，女9例；年齡42～75歲，平均（61.8±9.6）歲；癌腫位置為中上段3例，中段 11例，中下段及下段8例；腫瘤長度2～6cm，平均（4.65±1.17）cm；術前CTNM分期（2009年UICC食管癌TNM分期 ）ⅡB期12例，ⅢA期10例；病理均為鱗狀細胞癌。其中完全符合預定入組標準20例，2例年齡≥70歲患者機體一般狀況較佳，各項指標均滿足，患方要求接受術前放化療+手術綜合模式治療，參考2011年中國食管癌規范化診治指南予以實施本方案。治療方案實施前得到醫院倫理委員會同意、患方知情同意。

1.2治療方案

術前治療方案、手術方法、術后治療同朱成楚等[4]的方法，簡述如下。化療： 采用兩種被普遍證實敏感的食管癌新輔助治療化療方案，方案一（NP方案）：長春瑞濱針 25 mg/m2于第1、8、22、29天靜脈注射及順鉑針 25mg/m2第1～4天、22～25天靜脈注射。方案二（TP方案）：紫杉醇針135mg/m2第1、28天靜脈注射及順鉑針20 mg/m2 第1～3天、28～30天靜脈注射。放療：同期采用常規分割2.0 Gy/d，每周5 d，總量40Gy。靶區：GTV（腫瘤靶區）包括原發食管腫瘤和轉移淋巴結，CTV（臨床靶區）包括亞臨床病灶（食管腫瘤上下3cm正常食管）及相應食管旁淋巴引流區，PTV（計劃靶區）在CTV基礎上外擴8mm。手術方法： 術前準備同傳統三切口McKeown術式，主要包括①胸腔鏡手術；②腹腔鏡手術；③ 頸部手術。

1.3 病理檢查與分析

1.3.1 病理大體標本檢查 手術切除標本，沿腫物或質硬區對側剖開，用大頭針固定于木板上，放置于10%的中性福爾馬林固定24～48h，腫物或質硬區及上下0.5cm連續取材（約0.3cm厚，垂直長軸）。常規檢查食管周圍、賁門旁及另送各組淋巴結，>0.5cm淋巴結一分為二全部取材，常規病理檢查。

1.3.2 食管腫瘤病理分級方案 新輔助放化療后，按Lee等[5]的標準分為完全病理緩解（pCR）和非完全病理緩解（非pCR）兩類。pCR指腫瘤原發灶及淋巴結均未見腫瘤細胞；非pCR指腫瘤原發灶有腫瘤細胞殘存或出現淋巴結轉移。若食管中無明確腫瘤細胞，僅見角化細胞或角化物，則根據傅劍華課題組的統一標準判斷是否診斷為pCR[6]。如于食管肌層中僅見少許散在角化物，其中無細胞結構，細胞核消失，形成均勻性嗜伊紅染色的物質或于食管肌層中僅見到退變的角化細胞，即其染色質固縮，細胞核膜消失，應診斷為原發腫瘤pCR。如于食管肌層中見到角化細胞，其具有細胞結構，細胞核完整，無退變，不屬于pCR，應診斷為癌殘留。

食管腫瘤的病理分級常采用兩種方案，方案一按照TNM分級，主要考慮食管腫瘤的浸潤深度；方案二按照G分級，主要考慮腫瘤細胞減少的程度，具體參考Owaki等的標準[7]，簡述如下。

G-Ⅰ：放化療效果較差，瘤體變化不明顯（壞死或腫瘤消失區不超過2/3）；G-Ⅱ：放化療效果較好，瘤體變化較明顯（壞死或腫瘤消失區超過2/3），但仍有少量癌組織殘存；G-Ⅲ：病理客觀緩解，肉眼及鏡下癌組織完全消失，伴或不伴肉芽組織的存在。

1.3隨訪情況

本組采用統一隨訪信息表門診及專人電話隨訪，隨訪頻度為出院1周以及1個月門診隨訪1次，以后每3個月1次。隨訪內容包括完整病史，必要時查胸部CT、上消化道造影、胃鏡。

2 結果

2.1 食管鱗癌放化療加手術后病理檢查結果endprint

2011年6月～2013年6月 共完成新輔助放化療及手術病例22例，隨訪時間8 ～24個月。其中7例達到pCR（31.8%），15例為非pCR（61.2%）。7例pCR患者中，5例食管腫瘤完全消失，黏膜下層、肌層或外膜層纖維組織增生，極向紊亂，局部散在多核巨細胞反應。2例患者黏膜下層、肌層、外膜層內有少許角化物，周邊大量多核巨細胞反應，但未見明確腫瘤細胞或角化細胞（封三圖5）。

15例非pCR患者中，按食管鱗癌腫瘤細胞減少程度，2例食管腫瘤完全消失；9例食管腫瘤細胞明顯減少，為原腫瘤的1/3，腫瘤浸潤至黏膜層、黏膜下層、肌層或外膜層，其中2例僅見角化細胞（封三圖6）；4例腫瘤細胞無明顯減少，腫瘤浸潤至外膜層，但環周切緣及鄰近器官陰性。9例患者無淋巴結轉移（N0）；6例有1個或多個淋巴結轉移（N1）。詳見表1。

表1 按食管鱗癌腫瘤細胞減少程度及淋巴結轉移分級

按食管鱗癌腫瘤細胞浸潤深度，15例非pCR患者中，2例食管未見腫瘤細胞殘留。5例局限于黏膜層或黏膜下層；2例浸潤至固有肌層；6例浸潤至外膜層。綜合淋巴結轉移情況，分級情況如表2所述。

表2 按食管鱗癌腫瘤細胞浸潤深度及淋巴結轉移分級

2.2 隨訪結果

隨訪7～28個月，pCR7例患者均無復發與轉移。非pCR患者15例，死亡2例，其余13例均無復發與轉移。死亡的1例患者食管黏膜層有小灶癌細胞，屬于G-II N1 （1/15）或T1N1，術后4個月后肺轉移，化療1個療程后死亡。另1例死亡的患者食管全層見較多腫瘤組織殘留，屬于G-IN1 （7/29）或T3N1，術后化療2個療程，肝臟轉移，患者情況惡化，死亡。

3 討論

我國是食管癌的高發國家，鱗狀細胞癌占絕大多數。對于局限性中晚期食管鱗癌單純手術治療效果不佳。新輔助放化療加手術治療是食管鱗癌最有效的治療措施。因為鱗狀細胞癌對放化療敏感，經過放化療后腫瘤灶顯著減少，甚至消失，若按常規取材，往往會漏診，因此探索細致有效的取材方法和病理分析方法，對評價治療效果、發現復發或轉移的高危因素有重要意義。

食管癌腫瘤床大小不一，但常較周邊食管不同程度增厚或質韌。我們采用垂直食管長軸連續取材，可通過較少的組織塊，將腫瘤全部取材（10～25塊）。實驗過程中13例有腫瘤殘存的病例，腫瘤灶兩側均可見多塊相對正常的食管壁組織。新輔助放化療后，食管腫瘤的評價多采用TNM分期或G分期。TNM分期因不需要考慮與原腫瘤的比例，只考慮腫瘤的浸潤深度，因此客觀易行。G分期可與術前食管內B超、CT、PET-CT等的診斷結果有較好的相關性，因此也有很高的應用價值，兩者對判斷患者的預后均較敏感。但T分期與G分期在殘留腫瘤細胞較少時并不一致。本研究中，根據腫瘤殘余量，屬于G-Ⅱ的9例患者中 根據腫瘤的浸潤深度，5例T1， 2例T2，2例T3。

獲得pCR的患者預后顯著好于非pCR的患者。Chen等的研究表明，pCR患者的5年無病生存率達到85%，而非pCR的患者5年無病生存率僅5%。5氟尿嘧啶與順鉑是食管癌化療敏感藥物，在以往的研究中，pCR率約15%～51%。在多項研究中，通過調整化療藥物組合或放射劑量，均不能進一步提高pCR率[8，9]。本實驗采用化療敏感的5氟尿嘧啶與順鉑方案，同時進行40Gy的較低放射量，pCR率達到31.8%（7/22例），效果令人滿意。手術后pCR的患者不推薦進一步的輔助治療，但仍有約30%的患者復發。多因素分析發現，術前治療的T分期是獲得pCR患者最重要的預后不良因素，術前T3、T4患者獲得pCR后其5年無病生存率為45%，而T1、T2患者獲得pCR的5年無病生存率為85%，因此對T3、T4的患者即使達到pCR，仍需要更密切地隨訪[9]。

本研究中15例患者未獲得pCR，13例患者食管有腫瘤細胞殘留，6例患者有淋巴結轉移，其中4例患者既有食管腫瘤殘存也有淋巴結轉移。2例術后短期內死亡的患者均發生了遠處轉移，同時食管有腫瘤殘留且有淋巴結轉移。因此，食管腫瘤殘留或淋巴結轉移的患者遠處轉移的危險度增高，提示預后不良。雖然有的作者主張對T3或淋巴結轉移的患者術后進行預防性放化療[10]，但NCCN指南認為術后放化療不能使Ro的患者獲益，建議對Ro的患者僅需要觀察，因此單純發現食管腫瘤殘存或淋巴結轉移不能為患者進一步治療提供充分的依據。因此進一步研究腫瘤發生遠處轉移的機制，尋找遠處轉移更特異的分子生物學標志物，在形成遠處轉移前進行預防性治療，可能有助于延長患者的生存期。

對放化療敏感的患者是否應該進行手術治療一直存在爭議。我們在治療過程中，也有很多患者因新輔助治療效果好不接受進一步的手術治療。食管腫瘤的大小或浸潤深度在放化療前，食管內超聲或PET-CT均有較高的特異性及敏感性，但放化療后，因間質纖維化、炎細胞浸潤、肉芽腫反應，食管內超聲僅能區分殘留較多腫瘤細胞的G-Ⅰ與殘留較少或無腫瘤細胞的G-Ⅱ或G-Ⅲ， 不能區別較少腫瘤細胞的G-Ⅱ與無腫瘤細胞的G-Ⅲ，導致其敏感性不夠[5，11]。淋巴結轉移是食管鱗癌的危險因素，有淋巴結轉移，其遠處轉移的危險性增高，預后不好，但目前的影像學方法，均對小的淋巴結轉移不夠敏感[5，11]。手術后通過仔細的病理學分析，對食管殘存腫瘤的診斷和淋巴結轉移均可達到非常高的準確性。而且通過手術可以去除食管或淋巴結內對放化療耐受的腫瘤細胞，對減少復發或遠處轉移，提高生存率可能有一定的效果。因活檢的標本量較少，手術得到的腫瘤標本也可為腫瘤性質的判斷提供寶貴的研究材料。

目前，食管鱗癌的治療最有效的處理方式是新輔助放化療加手術治療，但放化療毒副作用很大，一些新的治療方法，如分子靶向治療或粒子束治療可能獲得較好的預后[12]。遠處轉移是食管鱗癌的終末階段，尋找有效的預測遠處轉移的指標，在形成遠處轉移前進行積極有效的干預，可顯著提高食管癌的治療效果。根治性放化療因可能遺漏較少的腫瘤或不能清除已經轉移的淋巴結，可能對患者的預后造成不良影響。endprint

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