纖溶酶治療非急性期下肢深靜脈血栓的效果觀察

丁語　厲建林　吳斐　司江濤　安乾　王穎　崔文軍　王兵　王仕華

[摘要] 目的 觀察溶栓治療下肢深靜脈血栓時，纖溶酶對慢性期或后遺癥期血栓的療效。 方法 選取2011年8月～2012年8月我科收治的下肢深靜脈血栓患者46例，隨機進入纖溶酶組和對照組，在抗凝治療基礎上應用纖溶酶治療，觀察患肢周徑下降差值是否存在統計學意義，結合多普勒彩超推測有效率。結果 纖溶酶組有效率明顯高于對照組（分別為69.6%和8.7%，P<0.05）。患者健側同患側的周徑差值，治療前后下降存在統計學意義（P<0.05）。兩組患者均無一例發生肺栓塞、大出血及重要臟器損害。 結論 本研究認為結合抗凝治療，纖溶酶臨床應用受時間限制少，即使病程超過1周，甚至更長時間，都可以嘗試應用，且使用安全，出血風險低。

[關鍵詞] 纖溶酶；溶栓治療；非急性期血栓；下肢深靜脈血栓

[中圖分類號] R543 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）13-0138-03

深靜脈血栓形成是指血液在深靜脈不正常地凝結，好發于下肢，其發病率約為上肢的10倍[1]。急性期過后，臨床上超過28 d的下肢深靜脈血栓即進入慢性期或后遺癥期。由于血栓在急性期過后有黏附和機化的趨勢，使血栓溶解十分困難，溶栓治療效果差，因此，臨床上常常采取抗凝治療姑息處理。臨床工作中，我們發現小劑量纖溶酶連續外周靜脈滴注對非急性期血栓有一定的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2011年8月～2012年8月我科收住院的非急性期下肢深靜脈血栓患者46例，入選標準：①單側肢體腫脹，少量活動后兩側周徑差2～5cm，患肢無潰瘍；②彩超證實髂股靜脈陳舊性血栓形成，局部無血流信號；③近期無大手術史，既往3個月內無出血性疾病； ④排除合并消化性潰瘍、肝腎功能障礙；⑤近期有活動性出血史以及合并手術取栓的病人。病程30 d～2年。男 29例，女17例；年齡35～67歲，平均50.3歲；左下肢36例，右下肢10例。本研究經醫院倫理委員會討論后通過，取得患者知情同意并簽署知情同意書。所有患者隨機進入纖溶酶組（n=23）和對照組（n=23）。經統計學處理兩組的年齡、性別及病例分類差異無統計學意義（P >0.05），具有可比性。見表1（纖溶酶來自北京賽生藥業股份有限公司，產品批號201107162）。

表1 患者資料特征

1.2 治療方法

1.2.1 一般治療 全部病例均囑臥床12 d以上，抬高患肢，治療前及治療中復查凝血指標和血小板計數。

1.2.2 藥物治療 兩組病人入院后均給予臍周或三角肌下皮下注射低分子肝素鈣5000IU，q12 h，共12 d；兩組患者均第1天就加服華法林2.5 mg/d，根據INR（2-3）標準，調整華法林用量并持續口服3～6個月。纖溶酶組：首次用100 U纖溶酶溶解到0.9%氯化鈉注射液100 mL中，由患肢足背靜脈滴入；第2天200 U纖溶酶溶解到0.9%氯化鈉注射液250 mL中，由患肢足背靜脈滴入；以后改為300 U/d，連續10 d。對照組：血栓通500 mg溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL中由患肢足背靜脈滴入，連續12 d、14 d 后，所有患者均采用彩色超聲檢測下肢深靜脈再通情況。

1.2.3 監測指標與方法 治療期間監測如下指標：①血小板計數，每周2次，低于80×109/L時，停用纖溶酶、華法林；②治療1～3 d，每天測定1次活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（ TT）和血纖維蛋白原（Fib），以后每3天測定1次；當TT為正常對照的3倍以上、Fib降至1g/L以下時停用纖溶酶、華法林。從治療當天開始，每2天采用靜脈彩超檢查血栓情況，如果提示完全再通，則進一步用靜脈造影證實。以髕骨正中為中心，每日測量患肢膝上10 cm 周徑、膝下10 cm周徑。

1.3 療效判斷標準

治愈：癥狀體征完全消失，站立時無明顯下肢腫脹，彩超證實髂股靜脈再通，無或少量反流，患肢與健肢周徑差≤2cm。有效：癥狀體征基本消失，站立時有水腫，彩超檢查髂股靜脈部分再通，患肢與健肢周徑差>2cm，但較入院時周徑差至少下降1cm。無效：治療前后肢體周徑無變化，癥狀無明顯改善，下肢水腫明顯，彩超證實髂股靜脈阻塞未見明顯改善。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0軟件進行統計學分析，計量數據用均數±標準差（x±s）表示，比較采用t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組療效有效率比較

經過12d治療，纖溶酶組23例， 2例治愈，14例有效， 7例無效，有效率69.6%；對照組23例， 0例治愈，2例有效， 21例無效，有效率8.7%。兩組有效率比較有顯著性差異（χ2 =17.89 （P<0.05 ）。且兩組在觀察過程中，無一例出現重要臟器出血、消化道出血和肝腎損傷等嚴重并發癥。詳見表2。

表2 兩組療效比較

注：*兩組比較具有統計學意義（P <0.01）

2.2患肢治療前后周徑差值變化

見表3。兩組患肢治療前髕骨上10cm周徑差值、髕骨下10 cm周徑差值無顯著性差異（P>0.05）；治療后髕骨上10 cm周徑差值、髕骨下10 cm周徑差值均有統計學意義（P<0.05）。對照組治療前后差異無統計學意義。可以認為應用纖溶酶對治療非急性期下肢深靜脈血栓有效。

表3 患肢治療前后周徑差值變化（x±s，cm）

注：纖溶酶組治療前后差異有統計學意義（aP<0.05），治療后兩組比較差異有統計學意義（*P<0.05）

3 討論

下肢深靜脈血栓形成的三大因素是靜脈內膜損傷、血流緩慢和血液高凝狀態。在三大因素中，每一因素都與血栓的發生密切相關，患者DVT / PE或動脈相關的嚴重肢體缺血，溶栓治療的使用僅限于特定的患者群[2]。單獨一種因素并不足以引起血栓形成，而是多種因素綜合作用的結果[3]。目前，臨床治療下肢深靜脈血栓的主要手段包括藥物溶栓、抗凝藥物治療、靜脈切開取栓術及介入治療等[4]。溶栓療法已被大量研究證明是治療DVT有效的方法，然而對于藥物選擇、最佳給藥方式及最佳劑量一直沒有統一觀點[5]。陳鴻強等[6]采用非手術治療急性下肢深靜脈血栓，結果發現總體有效率近98%，認為對大多數的下肢深靜脈血栓可通過溶栓及抗凝治療取得滿意的療效。

DVT發病急驟，如不及時診斷和處理，一些患者可因血栓脫落造成肺栓塞，嚴重時可危及生命[7]；一些患者可能轉入慢性期，變為血栓形成后綜合征，造成患者長期病痛，甚至致殘。由于血栓在急性期過后有黏附和機化的趨勢，使血栓溶解十分困難[8]，臨床上我們收治的超過3個月的血栓患者想要收到療效似乎更加困難[9]，但是作者在臨床工作中，偶然間對一些積極要求治療的慢性下肢深靜脈血栓患者進行纖溶酶的嘗試治療，發現治療有效，因此選取了一批患者進行比較分析。

尿激酶主要是激活纖溶酶原轉變為纖溶酶而溶解纖維蛋白，從而使血栓溶解。一般認為，在發病1周內，溶栓治療的效果最佳[10]。纖溶酶與其他蛇毒制劑如降纖酶和巴曲酶不同， 纖溶酶具有很強的底物專一性，可直接作用于形成血栓的纖維蛋白，可降解血漿纖維蛋白原，降低其血液黏度，拮抗凝血酶[11]。血栓通為活血祛淤、擴張血管、改善血液循環的中成藥制劑，無溶解血栓的作用。本研究證明纖溶酶在治療前后與對照組存在顯著性差異，可認為纖溶酶對陳舊性血栓有效。因此，在錯過血栓急性期后也不應放棄溶栓治療。

非急性期下肢深靜脈血栓患者，患肢錯過敏感溶栓治療期，常常患肢腫脹、皮膚色素沉著、瘙癢、潰爛感染，嚴重甚至需要截肢。本研究證實對非急性下肢深靜脈血栓患者，纖溶酶仍有一定療效，23例患者臨床有效率69.6%，對照組比較，患肢周徑差值有統計學意義，說明纖溶酶可使陳舊性血栓部分或全部溶解，改善下肢靜脈回流。本研究中無一例患者出現嚴重出血或肝腎損傷并發癥。因此，我們認為結合抗凝治療，纖溶酶臨床應用受時間限制少，即使病程超過1周，甚至更長時間，都可以嘗試應用，且使用安全，出血風險低。

[參考文獻]

[1] 張培華， 蔣米爾. 臨床血管外科學[M]. 第2版. 北京： 科學出版社， 2007： 568.

[2] Baldwin JF，Sood V，Elfline MA，et al. The role of urokinase plasminogen activator and plasmin activator inhibitor-1 on vein wall remodeling in experimental deep vein thrombosis[J]. Vasc Surg， 2012， 56（4）：1089-1097.

[3] 蔣鵬，劉建龍，賈偉，等.骨科患者下肢深靜脈血栓脫落致肺動脈栓塞誘因分析[J].中華醫學雜志， 2012， 92（45）： 3224-3226.

[4] 戴魯平，劉鵬程，陳俊輝，等. 急性下肢深靜脈血栓的介入溶栓治療與單純抗凝治療的療效對比[J]. 中國介入影像與治療學，2012，9（2）：118-121.

[5] Saunders JH， Arya PH， Abisi S， et al. Catheter-directed thrombolysis for iliofemoral deep vein thrombosis[J]. Br Surg. 2013， 100（8）：1025-1029.

[6] 陳鴻強，李廣新，許崇恩，等. 急性下肢深靜脈血栓形成的溶栓治療分析（附126例報告）[J]. 中國普外基礎與臨床雜志， 2006， 13（6）：665-667.

[7] 張福先，金英姬，馬佐田，等. 肢體靜脈血栓形成與肺動脈栓塞的關系探討[J]. 中華結核和呼吸雜志，2000，23（9）：531-533.

[8] Zhang Y， Shi H， Wang W， et al. Antithrombotic effect of grape seed proanthocyanidins extract in a rat model of deep vein thrombosis R543J[J]. Vasc Surg， 2011， 53 （3）：743-753.

[9] Galanaud JP，Laroche JP，Righini M. The history and historical treatments of deep vein thrombosis[J]. Thromb Haemost， 2013， 11（3）：402-411.

[10] Baldwin JF，Sood V，Elfline MA， et al. The role of urokinase plasminogen activator and plasmin activator inhibitor-1 on vein wall remodeling in experimental deep vein thrombosis[J]. Vasc Surg， 2012， 56 （4）：1089-1097.

[11] Marder VJ. Historical perspective and future direction of thrombolysis research： The re-discovery of plasmin[J]. Thromb Haemost， 2011， 9 （1）：364-373.

（收稿日期：2013-12-09）