抗逆轉錄病毒藥物暴露對子代造血及免疫系統和生長發育的潛在影響

陳悅+李慕軍+曾雅暢

[摘要] ARV已經改變HIV流行的自然史。ARV暴露對孕婦、胎兒和嬰兒的潛在風險依賴于暴露的時間、數量和藥物的類型。潛在的不利影響還需要進一步和長期監測，因為他們很可能是罕見的、在童年以后發生。現在有迫切需要更好地了解對于HIV未感染兒童長期暴露在HIV和ARV的后果，以有助于改善監測和管理潛在的不利影響。本文回顧現有的文獻，描述宮內、產時、產后ARV暴露可能會對孩子造血系統和免疫系統潛在的影響。

[關鍵詞] 抗逆轉錄病毒藥物（ARV）；艾滋病毒（HIV）；血液學毒性；免疫系統；生長發育

[中圖分類號] R978.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）07-31-04

抗逆轉錄病毒藥物（ARV）通過減少孕婦的病毒復制從而降低血漿艾滋病毒（HIV）RNA負荷減少傳播風險，對新生兒起預防作用。自1994年AIDS臨床試驗組076試驗證明齊多夫定有減少宮內及產時傳播危險的療效以來，ARV已被用于例行減少HIV的母嬰傳播（MTCT）的風險[1]。在低收入和中等收入國家，使用ARVs預防母親對嬰兒的HIV傳播（PMTCT）一直大幅上升，與HIV感染的孕婦接受ARVs干預的比例由2004年的10%攀升至2009年的53%[2]。在2010年7月，世界衛生組織（ WHO）發布其預防艾滋病母嬰傳播指南修改版[3]。這些修訂顯著增加HIV感染孕婦為了女性自身的健康而接受終身ART的適應證。

1 血液學毒性

ARV 和HIV暴露未感染的嬰兒有血液學異常，一般為亞臨床的，有些持續長時間。齊多夫定（AZT）和其他的NRTIs已知會導致成年人及孩子貧血。預防PMTCT的齊多夫定暴露相關的貧血通常是輕微的和可逆的，這種貧血很少是嚴重的[4-6]。在一般情況下停藥后3～6個月后恢復正常。

HIV未感染兒童輕度、可逆性貧血與圍產期HAART暴露相關[7]。在HPTN040試驗[8]，評估3個產后ART方案，與6周ZDV和NVP及產后8d至2周奈非那韋和拉米夫定方案相比，在孕期沒有ART的嬰兒、產后 6周服用ZDV，嬰兒更有可能獲得感染。然而，劑量依賴性效應在嚴重不良事件中

被觀察到，主要中性粒細胞減少和貧血，在三聯用藥方案更多見于二聯及單一方案組。

在發展中國家，由于微量營養素缺乏，貧血發病率和嚴重程度可能更大[9]。AZT暴露時間短的患兒貧血通常是小細胞性，而在兒童長期暴露于AZT （> 6個月），貧血通常是大細胞性[10]。對于孕期暴露于ARV和新生兒血紅蛋白水平的關系解釋，可能是繼發于紅系祖細胞的成熟化減少[11]。

但是，有兩個大型的歐洲隊列研究報道ARV宮內和新生兒期暴露對血液學中期影響。在法國圍產期隊列，4249未感染的嬰兒（2745名ARV暴露）年齡在18個月以內，平均暴露時間171d，血小板、淋巴細胞和中性粒細胞水平均小幅降低，在調整了年齡、產婦吸毒、早產、產婦地域和產婦的CD4+計數之后，暴露與未暴露的嬰兒相比差異有顯著性[12]。

這些研究的連貫結果增加了所觀察到的結果是由ARV暴露造成的假說的分值，潛在的機制可能是毒性影響造血干細胞的核DNA[13]。

在歐洲合作研究中，較長期隨訪了1500名未感染的兒童分析中性粒細胞計數和模式，ARV預防性宮內和（或）新生兒期暴露者（主要是齊多夫定）的中性粒細胞計數顯著低持續長達至少8年[14]，進一步擴展分析1663名宮內和（或）新生兒ARV暴露未感染的兒童淋巴細胞和CD8+計數水平降低長達8年，在第一年CD4+計數減少；ARV暴露持續時間和強度（單藥及聯合療法，包括HAART）與中性粒細胞和淋巴細胞的水平相關[15]。

臨床結果顯示淋巴細胞略微降低，中性粒細胞和血小板在這個年齡是不確定的，需要進一步研究。然而，在一個荷蘭的小型研究，其中92例ART暴露兒童中16例（17%）中性粒細胞計數提示中度至重度毒性長達2年，無父母毒性報告和感染或ART醫院的記錄[16]。

在法國HIV暴露的未感染兒童縱向隊列中，ARV暴露者血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數均顯著低于那些未暴露的嬰兒，直到18個月月齡[17]。暴露的持續時間有負相關關系，聯合藥物宮內暴露與單一藥物暴露相比，下降明顯。在德國的一項研究沒有發現宮內聯合藥物暴露的未感染的兒童嚴重血小板減少、中性粒細胞[18]。在歐洲合作研究中，ARV暴露的未感染的兒童比未暴露者中性粒細胞計數顯著降低，直到孩子8歲，隨著時間延長（在宮內加上新生兒暴露）及暴露的復雜性（聯合與單藥物）趨于相關[19]。同樣，在荷蘭的一項研究，ARV暴露未感染的嬰兒比未暴露者中性粒細胞計數顯著低，直到8個月月齡[20]。在美國的研究中，雖然血紅蛋白和中性粒細胞計數異常者持續到6個月月齡，淋巴細胞減少持續至24個月月齡[21]。法國的數據類似，宮內的聯合暴露方案與血液學指標更大降低有關。

最近的國際試驗評估延長嬰兒或產后產婦預防性ART 以阻斷6個月母乳喂養可能導致的傳播。母乳喂養與營養（BAN）試驗比較產時單劑量奈韋拉平、1周齊多夫定/拉米夫定與產后母親每天三聯ARV預防或嬰兒每日口服奈韋拉平28周。盡管藥物不同，36周后嬰兒有3或4級貧血（20%～21%）或中性粒細胞減少（1%）的比例相似[22]。同樣，Kesho Bora研究比較了同一BAN控制方案，母乳喂養6個月期間產婦三聯藥物預防，在3或4級貧血（出生時12%～15%，3個月時1%的差別）或中性粒細胞減少（出生時8%，3個月時1%）組間沒有統計學上顯著差異[23]。然而，在BAN沒有母親產前方案，在Kesho Bora研究用藥時間中位數僅為產前6周。

Mma Bana的試驗比較了2個三聯藥物療法（齊多夫定/拉米夫定與阿巴卡韋或洛匹那韋或利托那韋）孕期與母乳喂養6個月的過程中；產前用藥時間中位數為11周[24]。嬰兒接受單劑量奈韋拉平加連續4周齊多夫定。到6個月的年月齡，嬰幼兒3或4級貧血13%～16%，中性粒細胞減少15%～18%，無顯著差異。中性粒細胞減少率在Mma Bana的試驗（15%～18%）比BAN（1%）或Kesho Bora（1%～8%）高，但可能是不同研究之間中性粒細胞減少的定義不同所致。

Mma Bana的試驗691名嬰兒血液學毒性是與之前波斯瓦納Mashi研究的1028名嬰兒的相比，后者只有產前給予齊多夫定，如果人工喂養嬰兒服齊多夫定4周，如果母乳喂養則服6個月。在多變量分析，在宮內/產婦產后三聯藥物療法暴露與嬰兒嚴重貧血相關，與產前/ 4周的嬰兒齊多夫定暴露人工喂養嬰兒相比有5.8倍的增幅，與產前/ 6周齊多夫定暴露的母乳喂養的嬰兒相升高2.2倍。這些研究人員此前曾表明，與宮內齊多夫定暴露相比，宮內的三聯藥物暴露與1個月月齡者3或4級貧血和中性粒細胞減少風險增加。在相反，肝臟毒性之間三藥和齊多夫定暴露沒有明顯差異。

已經有多個研究從不同角度研究血液學異常與在宮內ARV暴露的關系，暴露于多種藥物似乎更嚴重。雖然貧血似乎是短暫的，中性粒細胞和淋巴細胞的影響可能更長。雖然這些發現的臨床意義目前還不清楚，他們提供的生物標記表明ARV暴露對未感染的嬰兒可能有潛在的長期影響。

2 免疫系統影響

子宮內的ART暴露是否影響血液干細胞從而對抗感染的免疫力造成長期的影響仍然不明確。暴露于母體感染HIV與HAART對胎兒免疫系統的影響可能是累積性的。敏感的疫苗其特異性免疫球蛋白的反應條件和細胞應答已有報道[24]。一些研究報道將一些病情惡化伴有普通病原體感染（細胞內）嚴重后遺癥的HIV暴露的嬰兒，與健康的母親所產嬰兒相比較 。

證據表明，即使HAART對發育中的胎兒的免疫系統存在影響，最終可能不會被臨床采納，來自于最近的一份南非對超過9000名農村的母親12000名兒童的報告[25]。

3 生長、發育

宮內ARV暴露對子代生長、發育的長期影響的研究是有限的，隨訪時間也比較短暫。

最近的文章顯示感染HIV的孕婦和HAART療法暴露者潛在不良妊娠結局，特別是早產或小于胎齡兒（SGA），可能與孕產婦HIV感染及HAART暴露相關。在博茨瓦納的文章中，母親高血壓的發生，在持續HAART療法者比那些懷孕期間開始HAART治療或單純ZDV預防者多見，且與SGA和死胎相關。

歐洲合作研究報告宮內單獨的齊多夫定暴露和18個月的生長之間沒有關聯，雖然他們確實觀察到宮內聯合藥物方案暴露的孩子有一個微小的生長發育遲緩[26]。使用來自Mma Bana試驗數據，宮內暴露于三聯藥物療法HIV未感染的嬰兒與單獨齊多夫定暴露沒有感染的嬰兒相比，出生時重量、長度和單位長度重量均顯著小，但3個月月齡時這些差異不再存在。然而，6個月時年齡對應的長度Z值仍顯著降低。

描述的異常是否有臨床意義尚存爭議。人們已經關注孩子的精神運動發育與神經異常的關系。美國的一個大型研究，HIV感染母親所生的孩子其智力發育指數（ MID ）和精神運動發育指數（PDI）比一般人群低。令人欣慰的是，ART的暴露并沒有影響正常出生體重兒童的MID和PDI，然而在ART暴露的低出生體重兒童的MDI和PDI有負面影響。

總之，成功的孕期和產后傳播阻斷應該是最大的抑制HIV復制和相關的炎癥，以最低成本預防母嬰傳播（ PMTCT）和保護/重組的產婦免疫功能，盡可能減少兒童近期及遠期影響。孕期及哺乳期ARV暴露對子代潛在的影響值得關注，尤其是在其對子代生長發育方面的遠期影響，意義深遠。

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（收稿日期：2014-02-20）