抑癌基因PTEN在卵巢癌中表達的研究

何利珍+譚小軍+張瓊+高蔚櫻+勞淑貞

[摘要] 目的 研究卵巢癌組織中PTEN蛋白表達與臨床病理因素的關(guān)系。 方法 運用免疫組織化學的方法檢測67例卵巢癌組織，25例良性卵巢腫瘤和10例正常卵巢組織中PTEN蛋白的表達。 結(jié)果 在67例卵巢癌組織中有35例為陽性表達，卵巢良性腫瘤有22例陽性表達，正常卵巢組織中均為陽性表達，其間存在顯著相關(guān)性（P<0.05），PTEN蛋白表達與卵巢癌的的病理分級、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性（P<0.05），而與卵巢癌的組織類型無顯著相關(guān)性（P>0.05）。 結(jié)論 PTEN蛋白的陽性表達及表達缺失對于評價卵巢癌的惡性程度、轉(zhuǎn)移及預后有顯著的臨床價值。

[關(guān)鍵詞] PTEN；卵巢癌；免疫組織化學

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）07-17-04

Study of expression of cancer suppressor gene PTEN in ovarian cancer

HE Lizhen TAN Xiaojun ZHANG Qiong GAO Weiying LAO Shuzhen

Department of Pathology， Affiliated Tumor Hospital of Guangdong Medical University， Guangzhou 510095， China

[Abstract] Objective To study the relationship between the PTEN protein expression in ovarian cancer tissue and the clinicopathological factors. Methods The immunohistochemical method was used to detect the PTEN protein expression in 67 cases of ovarian cancer tissue， 25 cases of benign ovarian tumor tissue and 10 cases of normal ovarian tissue. Results Of the 67 cases of ovarian cancer tissue， 35 cases presented positive expression； 22 cases of benign ovarian tumor presented positive expression； All normal ovarian tissue presented positive expression， with significant correlation between them （P<0.05）. The PTEN protein expression had significant correlation to the pathological grading， clinical staging and lymph node metastasis of ovarian cancer （P<0.05）， but had no significant correlation to the histological pattern of ovarian cancer （P>0.05）. Conclusion Positive expression and expression loss of PTEN protein are of significant clinical value for evaluating the malignancy degree， metastasis and prognosis of ovarian cancer.

[Key words] PTEN； Ovarian cancer； Immunohistochemitry

隨著醫(yī)學水平的提高，卵巢癌的診治取得顯著進展，但其5年生存率仍低徊在30%～40%[1]。本研究應(yīng)用免疫組織化學方法檢測PTEN在卵巢癌中的表達，分析PTEN在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其對腫瘤分級、分期的影響，為臨床早期診斷和治療卵巢癌提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例取自廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院2010年1月～2012年12月住院手術(shù)的卵巢癌切除標本共67例，臨床資料完整，均為生育后婦女，患者年齡34～74歲，平均51歲，術(shù)前未接受過放療化療和激素及免疫治療。

1.2 分級分期

所有病例病理診斷明確，組織學分型依據(jù)WHO

分類標準[2]，臨床分期依據(jù)2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO制定的標準[3]。67例卵巢癌患者均為初發(fā)病例，其中病理類型有：漿液性癌49例，黏液性癌18例；病理分級：高中分化 39例，低分化28例； 手術(shù)臨床分期：Ⅰ/Ⅱ期43例，Ⅲ/Ⅳ期24例；盆腔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者21例，無轉(zhuǎn)移者46例。選擇同時期良性卵巢腫瘤25例和正常卵巢組織10例分別作為對照，正常卵巢組織為子宮肌瘤患者卵巢切除標本。

1.3 試劑與方法

10%甲醛固定標本，石蠟包埋，4μm厚連續(xù)切片，應(yīng)用EnVision免疫組織化學法檢測。即用型鼠抗人單克隆PTEN抗體和PV-9000通用型二步法檢測試劑盒等購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。所有步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。常規(guī)石蠟切片脫蠟水化，3% H2O2去離子水孵育10min，以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶活性，PBS沖洗2min×3次；滴加10%正常山羊血清，室溫孵育10min，消除非特異性染色，滴加1︰100 PTEN抗體，4℃冰箱過夜，次日PBS沖洗2min×3次，滴加聚合物輔助劑（Polymer Helper），室溫孵育20min，PBS沖洗2min×3次，滴加辣根酶標記羊抗兔/小鼠IgG多聚體（Poly Peroxidase-anti-Mouse/Rabbit IgG），室溫孵育30min，PBS沖洗2min×3次，DAB顯色，蒸餾水沖洗、復染、脫水、透明、封片。以PBS緩沖液置換一抗作為陰性對照，用已知PTEN陽性的切片作為陽性對照。endprint

1.4 結(jié)果判斷

PTEN蛋白產(chǎn)物表達于胞漿或胞核，胞漿或胞核染色呈黃色或棕褐色者視為陽性細胞，根據(jù)陽性細胞百分率和染色程度進行半定量分析。染色強度評分：無色=0；淡黃色=1；棕黃色=2；棕褐色=3。采用高倍視野隨機計數(shù)500個腫瘤細胞中陽性細胞所占的比例，定位3級，未見陽性表達或陽性細胞數(shù)<5%為陰性（-）=0；5%≤陽性細胞<30%為陽性（+）=1；30%≤陽性細胞<60%為中度陽性（++）=2；≥60%的為強陽性（+++）=3。兩種評分結(jié)果相加后分為4級：0～1分，陰性；2分“+”，弱陽性；3～4分“++”，中度陽性；5～6分“+++”，強陽性（過表達）。

1.5 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS13.0分析軟件對各計數(shù)資料進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，各計量資料組間PTEN蛋白表達率比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同卵巢組織中PTEN蛋白的表達

卵巢癌組織中PTEN表達率與正常卵巢組織和卵巢良性腫瘤組織比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1、圖1～4。

圖1 正常卵巢組織中PTEN陽性表達（×400）

圖2 卵巢高分化腺癌中PTEN陽性表達（×200）

圖3 卵巢中分化腺癌中PTEN弱陽性表達（×200）

圖4 卵巢低分化腺癌中PTEN陰性表達（×200）

表1 不同卵巢組織中PTEN的表達

組別 例數(shù) PTEN表達 x2 P

陽性 陰性 陽性率（%）

正常卵巢組織 10 10 0 100 16.122 0.000

良性卵巢腫瘤 25 22 3 88.00

卵巢癌組織 67 35 32 52.24

注：與癌組織比較，P<0.05

2.2 PTEN蛋白表達與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

PTEN表達率與卵巢癌臨床分期、病理類型、病理分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。見表2、圖2～4。

表2 PTEN與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

比較項 例數(shù) PTEN表達 x2 P

陽性 陰性 陽性率（%）

臨床分期 4.915 0.027

Ⅰ/Ⅱ 43 37 6 86.05

Ⅲ/Ⅳ 24 15 9 60.00

病理類型 0.272 0.602

漿液性癌 49 28 21 57.14

黏液性癌 18 9 9 50.00

病理分級 13.151 0.000

高中分化 39 31 8 79.49

低分化 28 10 18 35.71

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 8.787 0.003

無 46 31 15 67.39

有 21 6 15 28.57

3 討論

PTEN基因是第一個被發(fā)現(xiàn)的具有雙特異磷酸酶活性的抑癌基因[4]，既有蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）活性，又有脂質(zhì)特異性磷酸酶（DSP）活性，不僅能誘導細胞凋亡及抑制細胞有絲分裂，而且作用于細胞生理的多個方面，包括調(diào)節(jié)細胞的粘附、轉(zhuǎn)移和分化等。

目前PTEN基因與卵巢癌關(guān)系的研究相對較少，且結(jié)果不盡一致。Kurose等[5]通過對117例卵巢癌進行研究后發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中有PTEN基因突變發(fā)生，但PTEN基因的突變與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過程之間不存在相關(guān)性；De等[6]用免疫組織化學的方法研究232例原發(fā)卵巢癌患者的PTEN蛋白表達，結(jié)果表明PTEN染色陰性的卵巢癌患者的預后相對良好。還有一些研究發(fā)現(xiàn)PTEN雜合性缺失的小鼠可發(fā)展為自發(fā)性腫瘤，同時PTEN特異性敲除的小鼠亦可相應(yīng)發(fā)生腫瘤，提示PTEN在維護基因組穩(wěn)定性方面具有非常重要的作用[7-8]。國內(nèi)也有多人的研究結(jié)果提示PTEN與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9-10]。本研究通過免疫組化法檢測了67例卵巢癌組織中PTEN蛋白表達情況，結(jié)果表明在卵巢癌組織中PTEN 蛋白陽性表達率顯著低于正常卵巢組織和卵巢良性腫瘤組織，正常卵巢組織中PTEN蛋白的陽性表達率是100%，而在卵巢癌中是52.24%，其陽性表達率呈逐漸下降趨勢（P<0.01），推測 PTEN蛋白表達可能是正常卵巢組織生長的必要因素之一，而PTEN 蛋白表達下降或缺失有可能使PTEN對腫瘤細胞生長抑制及對凋亡和細胞黏附的控制減弱，使卵巢組織生長失控，從而有助于卵巢癌的發(fā)生。

此外，在腫瘤的發(fā)生與演進過程中，PTEN基因發(fā)揮作用是在早期還是晚期，尚在模棱兩可之間[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌組PTEN蛋白表達缺失與臨床分期、病理分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但在卵巢漿液性癌和黏液性癌中的表達比較差異無顯著性。PTEN在Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期的陽性表達率分別是86.05%和60.00%，與卵巢癌的臨床分期呈負相關(guān)，臨床分期越晚，PTEN表達缺失越明顯；在卵巢癌高中分化組和低分化組，PTEN陽性表達率分別是79.49%和35.71%，分化越差，惡性度越高，PTEN表達水平越低；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的卵巢癌組織中PTEN蛋白表達率28.57%明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的卵巢癌組織中PTEN蛋白表達率67.39%。提示PTEN的缺失導致了腫瘤的發(fā)生，促進了腫瘤的發(fā)展，參與了卵巢癌的惡性演變。由此推測，PTEN的缺失表達可能發(fā)生于卵巢癌的晚期。此結(jié)果與馮秀梅等研究結(jié)果相一致，Christos等[14]的研究結(jié)果也提示PTEN蛋白缺失表達可能發(fā)生在卵巢癌的晚期。馮秀梅等[15]研究分析了12例正常卵巢組織、20例卵巢良性上皮性腫瘤、12例卵巢交界性腫瘤和80例卵巢上皮癌中PTEN的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTEN蛋白在上皮性卵巢癌中主要表現(xiàn)為表達缺失，顯著低于正常卵巢組織和卵巢良性腫瘤組織的表達（P均<0.01），而且，臨床分期越晚、細胞分化越差，PTEN表達缺失越明顯，提示PTEN蛋白丟失現(xiàn)象多在卵巢癌的晚期發(fā)生。近年來已有大量的研究證實PTEN能夠誘導卵巢癌細胞的凋亡和抑制癌細胞的增殖、遷移和侵襲[16-18]，由此可見，PTEN蛋白表達與否能夠預示上皮性卵巢癌患者的預后。由于臨床分期、組織分化程度與卵巢癌預后直接相關(guān)，說明PTEN基因的缺失表達預示腫瘤預后不良，檢測卵巢癌患者癌組織中PTEN的表達水平對于評價卵巢癌的惡性程度和估計預后具有重要臨床價值。endprint

綜上所述，PTEN蛋白的表達高低和失表達在卵巢癌的發(fā)病中具有重要作用，可為不同人群中研究卵巢癌的病因、發(fā)病學環(huán)節(jié)提供有用的分子生物學檢測指標，同時也可為臨床診斷和輔助治療提供重要依據(jù)，可能成為卵巢癌的標記物和評價其預后的指標。

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（收稿日期：2014-02-17）endprint

綜上所述，PTEN蛋白的表達高低和失表達在卵巢癌的發(fā)病中具有重要作用，可為不同人群中研究卵巢癌的病因、發(fā)病學環(huán)節(jié)提供有用的分子生物學檢測指標，同時也可為臨床診斷和輔助治療提供重要依據(jù)，可能成為卵巢癌的標記物和評價其預后的指標。

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（收稿日期：2014-02-17）endprint

綜上所述，PTEN蛋白的表達高低和失表達在卵巢癌的發(fā)病中具有重要作用，可為不同人群中研究卵巢癌的病因、發(fā)病學環(huán)節(jié)提供有用的分子生物學檢測指標，同時也可為臨床診斷和輔助治療提供重要依據(jù)，可能成為卵巢癌的標記物和評價其預后的指標。

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[18] 趙天，李月峰，劉慶，等.miR-21轉(zhuǎn)染對卵巢癌細胞株A2780/Taxol紫杉醇耐藥性的影響及機制探討[J].山東醫(yī)藥，2013，53（23）：39-41.

（收稿日期：2014-02-17）endprint