烏司他丁聯(lián)合山莨菪堿治療創(chuàng)傷性肺損傷的臨床研究

莫旻龍　何家賢　徐漢杰　石崛

【摘要】 目的：探討烏司他丁聯(lián)合山莨菪堿在創(chuàng)傷性肺損傷治療過程中的臨床治療效果。方法：選取2011年1月-2013年1月本院收治的100例創(chuàng)傷性肺損傷患者的臨床資料，按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為A、B、C、D組各25例。其中A組給予常規(guī)治療，B組給予烏司他丁治療，C組給予山莨菪堿治療，D組給予烏司他丁聯(lián)合山莨菪堿治療。觀察比較四組患者的氧合指數(shù)、機械通氣時間，ICU住院時間、治療后ARDS發(fā)生率、治療有效率和血清TNF-α與IL-6水平。結(jié)果：D組機械通氣時間、ICU住院時間均明顯少于其他三組，四組治療后的氧合指數(shù)均明顯高于治療前，且D組的氧合指數(shù)明顯高于其他三組；D組治療后的ARDS發(fā)生率明顯低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前四組患者的血清TNF-α與IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后四組患者的血清TNF-α與IL-6水平均明顯低于治療前，D組治療后血清TNF-α與IL-6水平均明顯低于其他三組，但D組治療有效率88.0%明顯高于其他三組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：在創(chuàng)傷性肺損傷治療、控制過程中，烏司他丁聯(lián)合山莨菪堿的臨床治療效果顯著，多藥合用有效發(fā)揮藥物協(xié)同作用，有效降低患者炎性因子釋放，降低患者ICU住院時間與病死率，值得進一步研究推廣。

【關鍵詞】 創(chuàng)傷性肺損傷； 烏司他丁； 山莨菪堿

隨著國民經(jīng)濟的飛速發(fā)展，帶動了工業(yè)、農(nóng)業(yè)、交通運輸業(yè)等各行各業(yè)的繁榮，隨之而來的創(chuàng)傷性損傷發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢[1]。創(chuàng)傷性肺損傷是一個病理生理過程，是通常伴隨著嚴重創(chuàng)傷、感染、大手術(shù)之后的臨床反應。嚴重創(chuàng)傷性患者一般會出現(xiàn)感染、缺氧、休克、出血等因素導致的全身性炎癥，進而對有機體組織造成嚴重損傷，導致多器官功能障礙。嚴重創(chuàng)傷患者、大手術(shù)患者是急性肺損傷的高發(fā)人群，發(fā)病率高達50%～70%，若這類患者發(fā)生感染，死亡率約為90%，嚴重影響患者生命安全[2]。目前來說，該病還沒有有效的治療措施，由于其病死率高、疾病進展快，是嚴重困擾醫(yī)生與患者的疑難問題。相關研究資料證實，烏司他丁具有調(diào)節(jié)各類炎癥介質(zhì)的功效，抑制炎癥介質(zhì)釋放，有效預防細胞因子反應，降低蛋白酶對有機體的不良反應，在危重癥患者中廣泛應用[3-4]。為了進一步研究創(chuàng)傷性肺損傷治療、控制過程中，烏司他丁聯(lián)合山莨菪堿的臨床治療效果，筆者選取了2011年1月-2013年1月本院收治的100例創(chuàng)傷性肺損傷患者的臨床資料進行研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2013年1月本院收治的100例創(chuàng)傷性肺損傷患者作為研究對象。其中，83例車禍傷，4例高處墜落傷，11例銳器傷，2例擠壓傷。上述患者均符合ARDS歐美聯(lián)合會2005年指定的關于創(chuàng)傷性肺損傷的臨床診斷標準。按照（AIS-900）ISS創(chuàng)傷性評分標準，上述患者的ISS評分都超過16分。按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為A、B、C、D組各25例。A組（常規(guī)治療組）25例患者中，男17例，女8例，年齡19～66歲，平均（42.6±5.2）歲；B組（烏司他丁組）25例患者中，男14例，女11例，年齡20～63歲，平均（43.1±3.2）歲；C組（山莨菪堿組）25例患者中，男18例，女7例，年齡20～66歲，平均（48.1±2.2）歲；D組（聯(lián)合治療組）25例患者中，男15例，女10例，年齡21～64歲，平均（45.1±4.1）歲；上述四組患者在性別、年齡、創(chuàng)傷嚴重性、呼吸頻率、氧合指數(shù)、APACHEⅡ和ARDS發(fā)生率等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 四組一般資料比較

組別 呼吸頻率

（次/min） 氧合指數(shù) APACHEⅡ

（分） ARDS

例（%）

A組（n=25） 24.2±2.3 245.1±46.7 16.7±2.6 4（16.0）

B組（n=25） 25.4±2.4 235.5±42.1 15.8±3.4 3（12.0）

C組（n=25） 24.6±1.8 268.4±71.3 18.2±3.5 5（20.0）

D組（n=25） 25.4±2.2 241.6±52.2 17.4±3.4 4（16.0）

P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

1.2 方法 上述患者入院后給予肺損傷常規(guī)性積極救治，對原發(fā)性損傷進行積極處理，給予患者呼吸循環(huán)系統(tǒng)支持，及時止血、輸血、抗感染治療，給予患者營養(yǎng)支持，維持有機體酸堿平衡以及水電解質(zhì)平衡[5]。結(jié)合嚴重創(chuàng)傷性外科理論，給予患者確定性手術(shù)治療。B組在入院后給予10萬U烏司他?。ㄉa(chǎn)廠家：廣東天普生化藥業(yè)集團；生產(chǎn)批號：H19990134；規(guī)格：10萬U/2 mL）聯(lián)合250 mL生理鹽水，靜脈滴注，連續(xù)使用7 d。C組入院后給予10 mg山莨菪堿（生產(chǎn)廠家：上海第一生化制藥有限公司；生產(chǎn)批號：H31022093；規(guī)格：10 mg/mL）靜脈滴注，連續(xù)使用7 d。D組在入院后給予烏司他丁與山莨菪堿聯(lián)合靜脈滴注，藥品劑量與治療療程同上。觀察上述患者氧合指數(shù)、機械通氣時間，ICU住院時間、治療后ARDS發(fā)生率、治療有效率、血清TNF-α與IL-6水平（治療前后對上述患者均進行空腹靜脈采血4 mL，對血清進行分離，采用ELISA分析法對患者血清TNF-α與IL-6水平進行比較，試劑盒為北京晶美生物藥業(yè)生產(chǎn)）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 15.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行一般描述性統(tǒng)計和相關分析法，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 四組治療后臨床指標的比較 D組機械通氣時間、ICU住院時間均明顯少于其他三組，四組治療后的氧合指數(shù)均明顯高于治療前，且D組的氧合指數(shù)明顯高于其他三組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。D組治療后的ARDS發(fā)生率明顯低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。endprint

表2 四組治療后臨床指標比較

組別 機械通氣

時間（h） 氧合指數(shù) ICU住院時間

（d） ARDS

例（%）

A組（n=25） 152.4±25.3 275.1±76.7 15.7±2.6 8（32.0）

B組（n=25） 145.4±22.4 315.5±62.1 14.8±3.4 4（16.0）

C組（n=25） 144.6±21.8 298.4±71.3 14.2±3.5 6（24.0）

D組（n=25） 125.4±32.2* 391.6±52.2* 9.4±3.4* 2（8.0）*

*與A組比較，P<0.05

2.2 四組治療前后血清TNF-α與IL-6水平的比較 治療前四組患者的血清TNF-α與IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后四組患者的血清TNF-α與IL-6水平均明顯低于治療前，D組治療后血清TNF-α與IL-6水平均明顯低于其他三組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 四組治療有效率的比較 D組治療有效率88.0%（22/25）明顯高于A組的28.0%（7/25）、B組的72.0%（18/25）、C組的68.0%（17/25），差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表3 四組治療前后血清TNF-α與IL-6水平的比較（x±s） ng/L

組別 TNF-α

IL-6

治療前 治療后 治療前 治療后

A組（n=25） 173.2±15.2 118.0±16.0* 56.1±12.2 33.0±4.0*

B組（n=25） 174.1±14.3 71.0±12.0* 57.2±11.0 21.0±6.0*

C組（n=25） 176.1±18.1 68.0±16.0* 55.0±12.0 19.0±6.0*

D組（n=25） 177.2±15.4 39.0±12.0*△ 59.0±11.0 7.0±6.0*△

*與治療前比較，P<0.05；△與其他三組比較，P<0.05

3 討論

導致嚴重性創(chuàng)傷患者的死亡最主要因素就是多器官功能障礙，而急性呼吸窘迫與急性肺損傷是多器官障礙綜合征在肺部的具體表現(xiàn)。相關研究資料證實，在多器官綜合征的發(fā)展中，急性肺損傷的發(fā)病率最高、出現(xiàn)的最早，且貫穿疾病發(fā)展全過程[6]。目前來說，無有效救治措施，病死率高達32%～45%。因此，急性肺損傷的治療與預防尤為重要，能夠有效阻斷肺損傷的進一步發(fā)展，進一步降低患者病死率。

創(chuàng)傷性肺損傷的發(fā)病機理比較復雜，究其本質(zhì)分析，是因為炎癥反應失控所導致的，多是由于循環(huán)障礙、炎癥介質(zhì)、巨噬細胞、缺血性灌注等引起的肺血管損傷。針對此類疾病的治療，主要是通過各種不同措施有效阻止外源性以及內(nèi)源性的炎癥介質(zhì)釋放。由于受到醫(yī)學研究水平的限制，有機體內(nèi)的炎癥因子遞質(zhì)或炎癥因子清除比較有限，只是處于試驗階段。休克、多發(fā)性創(chuàng)傷會進一步導致有機體出現(xiàn)炎性反應，進而導致全身出現(xiàn)炎癥反應，當有機體自身免疫反應失控時，就會出現(xiàn)多器官功能障礙。嚴重創(chuàng)傷以及再灌注會激活大量的巨噬細胞、中性粒細胞，進一步激活血清TNF-α與IL-6的釋放。TNF-α是一種內(nèi)源性的活化單核調(diào)節(jié)因子，也是導致有機體炎癥產(chǎn)生的最重要、最早期的介質(zhì)，能進一步激活淋巴細胞與中性粒細胞。相關研究資料證實，在全身性炎癥綜合征中，尤其是多器官功能障礙患者體內(nèi)的TNF-α與IL-6的水平明顯上升[7]。所以說，器官功能障礙與TNF-α與IL-6水平有著非常密切的關系，能夠有效反應疾病發(fā)展與轉(zhuǎn)歸程度。

烏司他丁是一種廣譜類蛋白抑制劑，對于肝臟等器官起到保護作用。它是從健康男性尿液中提取的，具有多方面的藥理作用，還能有效抑制TNF-α與IL-6炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[8]。第一，能夠有效抑制水解酶分解，有效穩(wěn)定溶酶體膜。第二，有效清除氧自由基，進一步抑制炎性因子的釋放。第三，有效改善組織灌注與微循環(huán)狀況。相關研究資料證實，烏司他丁能夠有效改善患者心肺復蘇之后的心肺功能障礙，進一步降低心肌損傷，對心臟起到良好的保護作用。烏司他丁本身具有較強的抗炎作用，能夠顯著抑制產(chǎn)生炎癥介質(zhì)與釋放炎癥介質(zhì)，降低炎癥因子對肺部組織的損傷，對于創(chuàng)傷性肺損傷起到預防與治療的作用。

山莨菪堿是一種M膽堿受體阻滯劑，通過記憶巨噬細胞，調(diào)節(jié)肺細胞中TNF-α的釋放，在嚴重創(chuàng)傷性損傷中，能夠?qū)Ψ螕p傷起到預防與治療作用，有效解除有機體微循環(huán)障礙以及肺循環(huán)血管痙攣，有效解除血栓素A2的合成以及粒細胞、血小板聚集，減少肺循環(huán)血栓，進一步提高血管通透性，加快吸收肺水腫，有效改善肺部換氣功能，解除支氣管痙攣，進一步抑制腺體分泌，預防痰液形成[9]。與此同時，山莨菪堿還能通過調(diào)節(jié)AQP5、AQP1的數(shù)量表達，提高細胞膜的通透性，加快血管系統(tǒng)的水回流，有效吸收水腫液，減輕肺水腫狀態(tài)。其還能通過抑制巨噬細胞中的NF-kB表達，降低TNF-α的基因轉(zhuǎn)錄以及合成蛋白，有效降低了支氣管中的TNF-α釋放以及IL-8后續(xù)細胞因子釋放，真正從源頭上有效遏制了炎性細胞因子的產(chǎn)生與連鎖反應，能夠起到顯著抑制作用。

現(xiàn)階段，很少有研究證實烏司他丁與山莨菪堿聯(lián)合的藥物協(xié)同作用。通過本文研究證實，治療前四組患者的血清TNF-α與IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后四組患者的血清TNF-α與IL-6水平均明顯低于治療前，D組治療后血清TNF-α與IL-6水平均明顯低于其他三組，但D組治療有效率88.0%明顯高于其他三組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示烏司他丁與山莨菪堿聯(lián)用能夠有效抑制炎癥介質(zhì)的釋放，使有機體內(nèi)炎性因子含量下降。兩種藥物合用，能夠起到良好的藥物協(xié)同作用，有效改善肺部炎癥與肺功能指標。兩者聯(lián)用的治療效果明顯優(yōu)于單藥物使用效果。從藥理學上進行分析，烏司他丁主要發(fā)揮強大的抗炎、消炎作用，在提高患者存活率、促進心肺復蘇方面有一定作用，同時減輕創(chuàng)傷后的應激反應，很好地保護肝臟功能，降低患者死亡率[10]。而在微循環(huán)狀態(tài)改善方面主要是山莨菪堿發(fā)揮重要作用。微循環(huán)障礙以及炎癥介質(zhì)是導致創(chuàng)傷性肺損傷的重要因素，兩種藥物相互彌補、相互影響，在理論上，聯(lián)合用藥效果明顯優(yōu)于單獨用藥。endprint

綜上所述，創(chuàng)傷性肺損傷治療、控制過程中，烏司他丁聯(lián)合山莨菪堿的臨床治療效果顯著，多藥合用有效發(fā)揮藥物協(xié)同作用，有效降低患者炎性因子發(fā)揮，降低患者ICU住院時間與病死率，值得進一步研究推廣。

參考文獻

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[10]簡文，樊愛琳，尹文，等.山莨菪堿治療兔創(chuàng)傷性急性肺損傷分子生物學機制的實驗研究[J].第四軍醫(yī)大學學報，2008，29（11）：985-987.

（收稿日期：2014-01-21） （本文編輯：歐麗）endprint

綜上所述，創(chuàng)傷性肺損傷治療、控制過程中，烏司他丁聯(lián)合山莨菪堿的臨床治療效果顯著，多藥合用有效發(fā)揮藥物協(xié)同作用，有效降低患者炎性因子發(fā)揮，降低患者ICU住院時間與病死率，值得進一步研究推廣。

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綜上所述，創(chuàng)傷性肺損傷治療、控制過程中，烏司他丁聯(lián)合山莨菪堿的臨床治療效果顯著，多藥合用有效發(fā)揮藥物協(xié)同作用，有效降低患者炎性因子發(fā)揮，降低患者ICU住院時間與病死率，值得進一步研究推廣。

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