不同檢測指標在預測高膽紅素血癥新生兒膽紅素腦損傷的比較

馬菲　張蕾

【摘要】 目的：觀察并比較患高膽紅素血癥新生兒在伴腦損傷情況下，血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、總膽紅素（TSB）水平及總膽紅素與白蛋白比值（B/A）的差異，分析上述檢測指標在預測高膽紅素血癥新生兒發生膽紅素腦損傷中的優劣。方法：選擇日齡1～7 d內的足月高膽紅素血癥新生兒47例進行腦干聽覺誘發電位（BAEP）檢測，并依據檢測結果分為BAEP正常組和BAEP異常組。酶聯免疫吸附法檢測患兒血清NSE水平，重氮法檢測TSB（B），溴甲酚綠法檢測白蛋白（A）并計算B/A值；受試者工作曲線（ROCC）。比較TSB、NSE、B/A值等檢測指標與BAEP法的相關性。結果：（1）BAEP異常組的TSB、NSE、B/A值分別為（303.07±51.77）μmol/L、（124.28±33.06）μg/L、（6.65±2.53）×10-3，BAEP正常組分別為（296.20±46.87）μmol/L、（65.41±20.96）μg/L、（4.20±1.99）×10-3；兩組TSB值比較差異無統計學意義（P>0.05），但NSE、B/A值的比較差異均有統計學意義（P<0.01）；（2）以BAEP法為金標準，TSB、NSE、B/A值的敏感性分別為84.33%、75.10%、45.31%，特異性分別為65.18%、76.23%、49.06%；NSE、B/A值的敏感性與特異性均顯著高于TSB，差異均有統計學意義（P=0.005）；NSE檢測的敏感性最高，而B/A值的特異性最高。（3）NSE、B/A值預測膽紅素血癥新生兒聽力損害的臨界點分別為100.56 μg/L、6.06×10-3。結論：測定血清中NSE及B/A值的敏感性及特異性均高于TSB，可作為預判新生兒高膽紅素血癥發生腦損傷的指標。

【關鍵詞】 高膽紅素血癥； 腦干聽覺誘發電位； 總膽紅素； 血清神經元特異性烯醇化酶； 總膽紅素與白蛋白比值

新生兒黃疸是臨床最為常見的生理及病理現象，大多數新生兒黃疸較輕微，但約有25/10萬可發生較嚴重的高膽紅素血癥，引起急性膽紅素腦病或核黃疸，嚴重影響新生兒生存率和生命質量[1-2]。因此對患有高膽紅素血癥的新生兒進行及早地診斷與治療，防止腦損害的發生具有重要意義。本研究旨在通過檢測患高膽紅素血癥新生兒血清中血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、總膽紅素（TSB）水平及總膽紅素與白蛋白比值（B/A），分析其在高膽紅素血癥新生兒及伴腦損傷時的差異，比較3種檢測指標的優劣，從而進一步明確NSE及B/A值在預測高膽紅素血癥新生兒腦損傷中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年11月-2013年11月浙江省臺州市中心醫院出生并由新生兒科收治的47例足月新生兒，均符合新生兒黃疸干預標準中考慮光療的標準之一[3]。腦干誘發電位檢查（BAEP）法檢測腦損傷發生情況，并根據檢測結果的不同將所有患兒分為BAEP異常組（n=27）與BAEP正常組（n=20）。兩組患兒在性別、胎齡、日齡、出生體質量、及分娩方式方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 剔除標準 分娩時有窒息缺氧史者；患顱內感染或顱內出血、缺氧及缺血性腦病等；有家族聽力障礙史或圍產期耳毒性藥物用藥史者；有先天畸形者或先天遺傳代謝性疾病者等。

1.3 腦干誘發電位檢查方法及結果

1.3.1 檢測方法 采用Nicolet Viking Onset Ⅳ型聽覺腦干誘發電位檢查儀（HIS公司，美國）進行。口服10%的水合氯醛溶液0.5 mL/kg誘導患兒入睡，常規清潔外耳道后以擦拭凝膠擦去皮脂，貼上電極后在本院電屏蔽隔聲室中進行。

1.3.2 檢測結果 由專業電測聽師參考潘氏標準評判：

（1）主波Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ分化不良或消失，重復性差；（2）Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波間期或潛伏期>對照數據（x±2.5）s；

（3）雙側Ⅴ波潛伏期差值>0.4 ms；（4）Ⅲ～Ⅴ與Ⅰ～Ⅲ的波間期比值>1；（5）同側Ⅴ波與Ⅰ波波幅比值<0.5。上述5項其中任意一項異常，患兒即屬BAEP異常[4]。

1.4 標本采集處理 所有患兒股靜脈采血3 mL，置無抗凝劑的干燥管中靜置30 min，標本于1 h內3000 r/min，離心10 min，吸出血清檢測血清TSB、白蛋白，置-80 ℃冰箱內保存血清1.0 mL，用于檢測NSE。溶血標本除外。

1.5 NSE、TSB、白蛋白的測定及B/A值的計算 NSE的測定采用酶聯免疫吸附（ELISA）法，儀器為550型酶標儀（Bio-RAD 公司，美國），試劑盒購自瑞士CanAg公司，操作按照說明書要求嚴格進行；TSB及白蛋白的測定采用AU 2700型全自動生化分析儀（奧林巴斯公司，日本）；TSB的測定采用重氮法進行，白蛋白的測定采用溴甲酚綠法進行。以TSB為B，白蛋白為A，計算B/A的比值。

1.6 統計學處理 采用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數數據采用 字2檢驗，NSE、TSB、B/A比值等檢測指標的比較采用受試者工作特征曲線（ROCC），以Youden指數進行，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組NSE、TSB和B/A值的比較 兩組的TSB比較差異無統計學意義（t=1.077，P=0.073）；但BAEP異常組的NSE及B/A值均明顯高于BAEP正常組，差異均有統計學意義（P<0.01），見表2。

表2 兩組TSB、NSE及B/A值的比較（x±s）

組別 TSB

（μmol/L） NSE

（μg/L） B/A

（×10-3）

BAEP異常組（n=27） 303.07±51.77 124.28±33.06 6.65±2.53endprint

BAEP正常組（n=20） 296.20±46.87 65.41±20.96 4.20±1.99

t值 1.077 8.363 5.840

P值 0.073 0.000 0.005

2.2 TSB、NSE、B/A值的ROCC曲線及敏感性及特異性比較 以BAEP檢測為金標準，NSE、B/A值、TSB的AUC值分別為0.822、0.786、0.488；敏感性分別為84.33%、75.10%、45.31%，特異性分別為65.18%、76.23%、49.06%。NSE、B/A值的敏感性與特異性均顯著高于TSB，差異均有統計學意義（P=0.005）；NSE檢測的敏感性最高，而B/A值的特異性最高。NSE、B/A值預測膽紅素血癥新生兒聽力損害的臨界點分別為100.56 μg/L、6.06×10-3。TSB、NSE及B/A值ROCC曲線見圖1。

圖1 TSB、NSE、B/A值的ROCC曲線圖

3 討論

新生兒黃疸是臨床最為常見的癥狀，大部分新生兒黃疸較為輕微，但有部分新生兒可發生高膽紅素血癥。高膽紅素血癥可引起心、肝、腎等多臟器損傷，特別是對中樞神經系統的毒性損害，從而引起膽紅素腦病或核黃疸，嚴重影響新生兒的生存率和生存質量。因此早期診斷和治療膽紅素腦病尤為重要[5-6]。

由于高膽紅素血癥引起的腦損傷及膽紅素腦病除了有皮膚鞏膜黃染外，缺乏其他的陽性體征，給診斷、治療及預后判斷都帶來一定程度的困難。所以臨床醫師迫切需要找到更為敏感及客觀的指標，在不增加治療成本的同時，有效判斷膽紅素是否對腦細胞產生損傷作用及損傷程度，以便盡早發現并祛除高危因素，杜絕后遺癥及其他不良后果的發生。目前臨床主要以TSB的監測為基礎，同時輔以監測TSB的動態變化曲線，依據上述兩個指標制定新生兒高膽紅素血癥的干預治療方案，但國內外研究顯示TSB的水平的高低與神經系統并不一致[7-9]，因此如何有效監測高膽紅素血癥新生兒中樞神經系統的毒性成為重要的問題。

多項研究表明，新生兒腦干聽覺誘發電位（BAEP）對新生兒外周及腦干聽覺傳導通路損害的檢測雖然成本較高且過程復雜，但具有無創性、重復性、客觀性等優點，能及時發現聽力異常，是早期診斷新生兒膽紅素腦病敏感而有效的方法[10]。因此本研究將BAEP作為預判膽紅素腦病的金標準，比較其他指標在預判膽紅素腦病的敏感性與特異性。

膽紅素腦病的神經毒性取決于血腦屏障的通透性以及血漿中游離膽紅素水平，而白蛋白與膽紅素聯結可降低游離膽紅素的水平，故B/A較TSB能更準確地反映膽紅素對神經系統的毒性，成為預判膽紅素腦病的可靠因素[11]。同時NSE是血腦屏障通透性改變的敏感性標記物。當神經元細胞受損時，存在于神經元及神經內分泌細胞的NSE釋放并進入腦脊液中，在血腦屏障發育不全或受損的情況下，腦脊液中的NSE可進入血液中使血中NSE升高[12-14]。

本研究中，兩組的TSB比較差異無統計學意義（t=1.077，P=0.073）；但BAEP異常組的NSE及B/A值均明顯高于BAEP正常組，差異均有統計學意義（P<0.01）。說明NSE及B/A值在診斷患高膽紅素血癥新生兒是否發生腦損傷時可靠性較高，也說明僅靠TSB測定作為新生兒膽紅素血癥干預的標準是不足的。

本研究借鑒國內外相關文獻，以BAEP檢測作為金標準，比較NSE、B/A值、TSB等檢測指標的敏感性與特異性。結果顯示NSE、B/A值預測膽紅素血癥新生兒聽力損害的臨界點分別為100.56 μg/L、6.06×10-3。NSE、B/A值、TSB的敏感性分別為84.33%、75.10%、45.31%，特異性分別為65.18%、76.23%、49.06%。NSE檢測的敏感性最高，而B/A值的特異性最高。說明NSE、B/A值的敏感性與特異性均顯著高于當前臨床常用的TSB檢測，且差異有統計學意義（P=0.005）。兩者均可幫助臨床醫師判斷早產兒膽紅素腦損傷的敏感指標，對早期發現早產兒膽紅素神經毒性并積極干預具有重要意義。

參考文獻

[1]余楠.新生兒膽紅素腦病早期診斷的研究[J].重慶醫學，2010，39（17）：2381-2384.

[2]王明真，王萍，陳國榮.576例低出生體重兒發生原因調查分析[J].中國當代醫藥，2012，19（9）：178-181.

[3]中華醫學會兒科學分會新生兒學組.全國新生兒黃疸與感染學術研討會紀要（附新生兒黃疸干預推薦方案）[J].中華兒科雜志，2001，39（3）：185-186.

[4]劉輝，潘家華，閔紅，等.高膽紅素血癥新生兒總膽紅素/白蛋白比值與腦干聽覺誘發電位的關系[J].臨床兒科學雜志，2011，29（9）：841-844.

[5]薛媚.高膽紅素血癥新生兒相關危險因素探討與研究[J].中外醫學研究，2013，26（11）：50-51.

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[7] Gamaleldin R，Iskander I，Seoud I，et al.Risk factors for neurotoxicity in newborns with severe neonatal hyperbilirubinemia[J].Pediatrics，2011，128（4）：e925-e931.

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[9]陸慶軍.新生兒黃疸總膽汁酸和膽紅素變化分析及臨床意義[J].中國醫學創新，2011，8（30）：79-80.

[10]李虹.新生兒膽紅素血癥診療分析[J].中國現代藥物應用，2011，5（10）：49-50.

[11]王秀芹.新生兒高膽紅素血癥相關因素分析[J].實用醫技雜志，2012，19（1）：48-49.

[12]陳潔，錢新華，梁婉儀，等.血清神經元特異性烯醇化酶及S100B 蛋白在新生兒膽紅素腦損傷的變化及意義[J].中國優生與遺傳雜志，2012，20（6）：66-68.

[13]崔詩晗，趙春明，趙巖峰.聯合檢測CYFRA21-1、NSE、CEA及CA125在肺癌診斷中的意義[J].中國醫學創新，2011，8（26）：119-120.

[14]徐春玲.藍光治療新生兒黃疸的療效觀察[J].中國醫藥科學，2011，2（2）：78.

（收稿日期：2014-02-08） （本文編輯：蔡元元）endprint

BAEP正常組（n=20） 296.20±46.87 65.41±20.96 4.20±1.99

t值 1.077 8.363 5.840

P值 0.073 0.000 0.005

2.2 TSB、NSE、B/A值的ROCC曲線及敏感性及特異性比較 以BAEP檢測為金標準，NSE、B/A值、TSB的AUC值分別為0.822、0.786、0.488；敏感性分別為84.33%、75.10%、45.31%，特異性分別為65.18%、76.23%、49.06%。NSE、B/A值的敏感性與特異性均顯著高于TSB，差異均有統計學意義（P=0.005）；NSE檢測的敏感性最高，而B/A值的特異性最高。NSE、B/A值預測膽紅素血癥新生兒聽力損害的臨界點分別為100.56 μg/L、6.06×10-3。TSB、NSE及B/A值ROCC曲線見圖1。

圖1 TSB、NSE、B/A值的ROCC曲線圖

3 討論

新生兒黃疸是臨床最為常見的癥狀，大部分新生兒黃疸較為輕微，但有部分新生兒可發生高膽紅素血癥。高膽紅素血癥可引起心、肝、腎等多臟器損傷，特別是對中樞神經系統的毒性損害，從而引起膽紅素腦病或核黃疸，嚴重影響新生兒的生存率和生存質量。因此早期診斷和治療膽紅素腦病尤為重要[5-6]。

由于高膽紅素血癥引起的腦損傷及膽紅素腦病除了有皮膚鞏膜黃染外，缺乏其他的陽性體征，給診斷、治療及預后判斷都帶來一定程度的困難。所以臨床醫師迫切需要找到更為敏感及客觀的指標，在不增加治療成本的同時，有效判斷膽紅素是否對腦細胞產生損傷作用及損傷程度，以便盡早發現并祛除高危因素，杜絕后遺癥及其他不良后果的發生。目前臨床主要以TSB的監測為基礎，同時輔以監測TSB的動態變化曲線，依據上述兩個指標制定新生兒高膽紅素血癥的干預治療方案，但國內外研究顯示TSB的水平的高低與神經系統并不一致[7-9]，因此如何有效監測高膽紅素血癥新生兒中樞神經系統的毒性成為重要的問題。

多項研究表明，新生兒腦干聽覺誘發電位（BAEP）對新生兒外周及腦干聽覺傳導通路損害的檢測雖然成本較高且過程復雜，但具有無創性、重復性、客觀性等優點，能及時發現聽力異常，是早期診斷新生兒膽紅素腦病敏感而有效的方法[10]。因此本研究將BAEP作為預判膽紅素腦病的金標準，比較其他指標在預判膽紅素腦病的敏感性與特異性。

膽紅素腦病的神經毒性取決于血腦屏障的通透性以及血漿中游離膽紅素水平，而白蛋白與膽紅素聯結可降低游離膽紅素的水平，故B/A較TSB能更準確地反映膽紅素對神經系統的毒性，成為預判膽紅素腦病的可靠因素[11]。同時NSE是血腦屏障通透性改變的敏感性標記物。當神經元細胞受損時，存在于神經元及神經內分泌細胞的NSE釋放并進入腦脊液中，在血腦屏障發育不全或受損的情況下，腦脊液中的NSE可進入血液中使血中NSE升高[12-14]。

本研究中，兩組的TSB比較差異無統計學意義（t=1.077，P=0.073）；但BAEP異常組的NSE及B/A值均明顯高于BAEP正常組，差異均有統計學意義（P<0.01）。說明NSE及B/A值在診斷患高膽紅素血癥新生兒是否發生腦損傷時可靠性較高，也說明僅靠TSB測定作為新生兒膽紅素血癥干預的標準是不足的。

本研究借鑒國內外相關文獻，以BAEP檢測作為金標準，比較NSE、B/A值、TSB等檢測指標的敏感性與特異性。結果顯示NSE、B/A值預測膽紅素血癥新生兒聽力損害的臨界點分別為100.56 μg/L、6.06×10-3。NSE、B/A值、TSB的敏感性分別為84.33%、75.10%、45.31%，特異性分別為65.18%、76.23%、49.06%。NSE檢測的敏感性最高，而B/A值的特異性最高。說明NSE、B/A值的敏感性與特異性均顯著高于當前臨床常用的TSB檢測，且差異有統計學意義（P=0.005）。兩者均可幫助臨床醫師判斷早產兒膽紅素腦損傷的敏感指標，對早期發現早產兒膽紅素神經毒性并積極干預具有重要意義。

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[13]崔詩晗，趙春明，趙巖峰.聯合檢測CYFRA21-1、NSE、CEA及CA125在肺癌診斷中的意義[J].中國醫學創新，2011，8（26）：119-120.

[14]徐春玲.藍光治療新生兒黃疸的療效觀察[J].中國醫藥科學，2011，2（2）：78.

（收稿日期：2014-02-08） （本文編輯：蔡元元）endprint

BAEP正常組（n=20） 296.20±46.87 65.41±20.96 4.20±1.99

t值 1.077 8.363 5.840

P值 0.073 0.000 0.005

2.2 TSB、NSE、B/A值的ROCC曲線及敏感性及特異性比較 以BAEP檢測為金標準，NSE、B/A值、TSB的AUC值分別為0.822、0.786、0.488；敏感性分別為84.33%、75.10%、45.31%，特異性分別為65.18%、76.23%、49.06%。NSE、B/A值的敏感性與特異性均顯著高于TSB，差異均有統計學意義（P=0.005）；NSE檢測的敏感性最高，而B/A值的特異性最高。NSE、B/A值預測膽紅素血癥新生兒聽力損害的臨界點分別為100.56 μg/L、6.06×10-3。TSB、NSE及B/A值ROCC曲線見圖1。

圖1 TSB、NSE、B/A值的ROCC曲線圖

3 討論

新生兒黃疸是臨床最為常見的癥狀，大部分新生兒黃疸較為輕微，但有部分新生兒可發生高膽紅素血癥。高膽紅素血癥可引起心、肝、腎等多臟器損傷，特別是對中樞神經系統的毒性損害，從而引起膽紅素腦病或核黃疸，嚴重影響新生兒的生存率和生存質量。因此早期診斷和治療膽紅素腦病尤為重要[5-6]。

由于高膽紅素血癥引起的腦損傷及膽紅素腦病除了有皮膚鞏膜黃染外，缺乏其他的陽性體征，給診斷、治療及預后判斷都帶來一定程度的困難。所以臨床醫師迫切需要找到更為敏感及客觀的指標，在不增加治療成本的同時，有效判斷膽紅素是否對腦細胞產生損傷作用及損傷程度，以便盡早發現并祛除高危因素，杜絕后遺癥及其他不良后果的發生。目前臨床主要以TSB的監測為基礎，同時輔以監測TSB的動態變化曲線，依據上述兩個指標制定新生兒高膽紅素血癥的干預治療方案，但國內外研究顯示TSB的水平的高低與神經系統并不一致[7-9]，因此如何有效監測高膽紅素血癥新生兒中樞神經系統的毒性成為重要的問題。

多項研究表明，新生兒腦干聽覺誘發電位（BAEP）對新生兒外周及腦干聽覺傳導通路損害的檢測雖然成本較高且過程復雜，但具有無創性、重復性、客觀性等優點，能及時發現聽力異常，是早期診斷新生兒膽紅素腦病敏感而有效的方法[10]。因此本研究將BAEP作為預判膽紅素腦病的金標準，比較其他指標在預判膽紅素腦病的敏感性與特異性。

膽紅素腦病的神經毒性取決于血腦屏障的通透性以及血漿中游離膽紅素水平，而白蛋白與膽紅素聯結可降低游離膽紅素的水平，故B/A較TSB能更準確地反映膽紅素對神經系統的毒性，成為預判膽紅素腦病的可靠因素[11]。同時NSE是血腦屏障通透性改變的敏感性標記物。當神經元細胞受損時，存在于神經元及神經內分泌細胞的NSE釋放并進入腦脊液中，在血腦屏障發育不全或受損的情況下，腦脊液中的NSE可進入血液中使血中NSE升高[12-14]。

本研究中，兩組的TSB比較差異無統計學意義（t=1.077，P=0.073）；但BAEP異常組的NSE及B/A值均明顯高于BAEP正常組，差異均有統計學意義（P<0.01）。說明NSE及B/A值在診斷患高膽紅素血癥新生兒是否發生腦損傷時可靠性較高，也說明僅靠TSB測定作為新生兒膽紅素血癥干預的標準是不足的。

本研究借鑒國內外相關文獻，以BAEP檢測作為金標準，比較NSE、B/A值、TSB等檢測指標的敏感性與特異性。結果顯示NSE、B/A值預測膽紅素血癥新生兒聽力損害的臨界點分別為100.56 μg/L、6.06×10-3。NSE、B/A值、TSB的敏感性分別為84.33%、75.10%、45.31%，特異性分別為65.18%、76.23%、49.06%。NSE檢測的敏感性最高，而B/A值的特異性最高。說明NSE、B/A值的敏感性與特異性均顯著高于當前臨床常用的TSB檢測，且差異有統計學意義（P=0.005）。兩者均可幫助臨床醫師判斷早產兒膽紅素腦損傷的敏感指標，對早期發現早產兒膽紅素神經毒性并積極干預具有重要意義。

參考文獻

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（收稿日期：2014-02-08） （本文編輯：蔡元元）endprint