酰基供體對(duì)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分1-四氫萘胺的影響

戴曉庭，孟梟，徐剛，吳堅(jiān)平，楊立榮

（浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)系生物工程研究所，浙江 杭州 310027）

酰基供體對(duì)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分1-四氫萘胺的影響

戴曉庭，孟梟，徐剛，吳堅(jiān)平，楊立榮

（浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)系生物工程研究所，浙江 杭州 310027）

采用新型消旋催化劑耦合Novozym 435成功構(gòu)建1-四氫萘胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分體系用于制備光學(xué)純(R)-1-四氫萘胺。該反應(yīng)存在著自催化酰胺化反應(yīng)，會(huì)降低反應(yīng)的對(duì)映體選擇性。從改變酰基供體結(jié)構(gòu)的角度出發(fā)來抑制這種自催化酰胺化反應(yīng)，考察了不同酸部以及不同醇部的酰基供體對(duì)1-四氫萘胺動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)隨著酰基供體結(jié)構(gòu)變得復(fù)雜，1-四氫萘胺動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)結(jié)果也相應(yīng)變得越好，當(dāng)采用戊酸對(duì)氯苯酯作為酰基供體時(shí)，動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)結(jié)果就可達(dá)到最佳，即轉(zhuǎn)化率>99%，光學(xué)純度eeP>99%。

動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分；Novozym 435；1-四氫萘胺；酰基供體

(R)-1-四氫萘胺是一種重要的手性中間體，應(yīng)用到細(xì)胞凋亡促進(jìn)劑[1-2]的合成、抗肥胖癥藥[3]的合成以及α-羥基磷酸衍生物等化合物[4-5]的合成中。目前獲得光學(xué)純度(R)-1-四氫萘胺的方法主要有化學(xué)不對(duì)稱合成法[6-7]、化學(xué)拆分法[8]、動(dòng)力學(xué)拆分法[9-10]、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分法[11-13]等。但是其中化學(xué)不對(duì)稱合成法需要手性誘導(dǎo)催化劑，存在選擇性低和手性試劑不易制備回收等缺點(diǎn)[14]，而化學(xué)拆分法雖然適用于多數(shù)手性胺類化合物的制備，但是存在操作步驟多，選擇性差，收率低等不足[15]，而動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分方法（DKR）是采用消旋催化劑耦合脂肪酶進(jìn)行反應(yīng)，克服動(dòng)力學(xué)拆分方法的不足將最大理論轉(zhuǎn)化率提高到100%，并逐漸應(yīng)用到手性化合物的拆分制備中。

動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過程中，溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑比例以及氫氣壓力等反應(yīng)條件對(duì)DKR反應(yīng)的影響在文獻(xiàn)中均有過報(bào)導(dǎo)，而酰基供體作為動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過程中十分重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，其對(duì)反應(yīng)的影響卻還未有見報(bào)道。本文就從酰基供體出發(fā)，在以消旋催化劑Pd/LDH-DS (金屬鈀負(fù)載在以十二烷基磺酸根離子改性過的層狀雙氫氧化物載體上)耦合脂肪酶Novozym 435構(gòu)建的1-四氫萘胺動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分體系中研究酰基供體結(jié)構(gòu)對(duì)DKR反應(yīng)結(jié)果的影響，并發(fā)現(xiàn)隨著酰基供體結(jié)構(gòu)變得復(fù)雜，1-四氫萘胺DKR反應(yīng)結(jié)果也相應(yīng)越好，當(dāng)采用戊酸對(duì)氯苯酯作為酰基供體時(shí)，DKR反應(yīng)達(dá)到最佳，即反應(yīng)轉(zhuǎn)化率>99%時(shí)eeP>99%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和藥品

樣品均在Fuli FL2200型液相色譜儀（溫嶺福立分析儀器有限公司）上測定，柱子型號(hào)：CHIRALPAK? AD-H 250×4.6mm 液相手性柱。

消旋催化劑參照文獻(xiàn)[16]進(jìn)行制備，酰基供體除乙酸乙烯酯和乙酸異丙烯酯外均由相應(yīng)的醇（或酚）與酰氯反應(yīng)制備，其他所使用的試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 1-四氫萘胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分體系構(gòu)建

在作者課題組前期研究工作中[17]，胺類化合物動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分通用條件為：反應(yīng)容器為封閉的30mL不銹鋼高壓反應(yīng)器，4mL 甲苯溶劑（分析純，分子篩脫水），0.33mmol 消旋1-四氫萘胺，0.35mmol酰基供體，40mg Pd/LDH-DS，100mg 脂肪酶Novozym 435，反應(yīng)溫度55℃，轉(zhuǎn)速200r/min，反應(yīng)時(shí)間為15h，反應(yīng)式見圖1。1-四氫萘胺動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分體系在該條件下能夠被成功構(gòu)建。

1.3 分析條件

采用液相手性柱CHIRALPAK? AD-H 250× 6mm，流動(dòng)相V(正己烷)∶V(乙醇)=96∶4，流速為1mL/min，進(jìn)樣體積為5μL，檢測波長為224nm，兩種1-四氫萘胺對(duì)映體的保留時(shí)間分別為12.98min (R)和13.72min(S)，主要產(chǎn)物為乙酰-1-四氫萘胺對(duì)映體和戊酰-1-四氫萘胺對(duì)映體，它們的保留時(shí)間分別為20.61min(R)和22.98min(S)，14.86min(R)和23.51min(S)。

產(chǎn)物(R)-酰胺化-1-四氫萘胺的對(duì)映體過量值eeP= (CPR-CPS)/(CPR+CPS)×100%，其中轉(zhuǎn)化率C是根據(jù)底物的減少量進(jìn)行計(jì)算得到。式中CPR和CPS分別為(R)-酰胺化-1-四氫萘胺和(S)-酰胺化-1-四氫萘胺。

圖 1 1-四氫萘胺動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分體系構(gòu)建

2 結(jié)果與討論

2.1 常見酰基供體的影響

因?yàn)?-四氫萘胺是一種有機(jī)堿，它會(huì)發(fā)生自催化酰胺化反應(yīng)，這就有可能會(huì)導(dǎo)致最后反應(yīng)的eeP降低，因此本文從改變酰基供體結(jié)構(gòu)的角度出發(fā)來抑制這種自催化酰胺化反應(yīng)。如表1所示，考察了3種常用的酰基供體，發(fā)現(xiàn)酰基供體結(jié)構(gòu)的不同會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)最后的結(jié)果有所不同。

表 1 3種常見酰基供體對(duì)1-四氫萘胺DKR反應(yīng)的影響

2.2 不同醇部酰基供體的影響

在前面的基礎(chǔ)上，首先考察了不同醇部的酰基供體，研究其對(duì)1-四氫萘胺DKR反應(yīng)的影響，結(jié)果分別見表2。比較表2中的數(shù)據(jù)可以得出以下規(guī)律。

（1）由1、2、3組可以看出，當(dāng)醇部為苯乙醇時(shí)，DKR結(jié)果要比醇部為環(huán)乙醇和酚時(shí)要好，eeP由78.5%、66.5%增大到85.3%。

（2）當(dāng)?shù)?組和第4～10組相比，可以看出，當(dāng)酰基供體醇部苯環(huán)上有取代基時(shí)，4-甲基苯乙醇乙酸酯除外，1-四氫萘胺的DKR反應(yīng)結(jié)果要優(yōu)于苯環(huán)上沒有取代基的。

（3）由第4、5、6組對(duì)比可以看出，當(dāng)鄰氯、間氯和對(duì)氯苯乙醇的乙酸酯作為酰基供體時(shí)，DKR反應(yīng)eeP分別為87.5%、91.1%、96%，說明當(dāng)對(duì)位取代的酰基供體時(shí)，1-四氫萘胺的DKR反應(yīng)結(jié)果會(huì)優(yōu)于鄰位和間位取代的酰基供體。

（4）分析第6～8組和第9～10組，可以得出，醇部苯環(huán)上的取代基為吸電子基團(tuán)的酰基供體要優(yōu)于供電子基團(tuán)的，其中取代基吸電子能力越強(qiáng)，DKR反應(yīng)結(jié)果越好。

表2 不同醇部的酰基供體對(duì)1-四氫萘胺DKR的影響

2.3 同酸部酰基供體的影響

之后，考察了不同酸部的酰基供體，具體結(jié)果見表3。通過分析表3中數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，隨著酸部碳鏈的增長，由2個(gè)碳增加到5個(gè)碳的時(shí)候，1-四氫萘胺的DKR反應(yīng)結(jié)果逐漸變好，并達(dá)到DKR反應(yīng)的最佳結(jié)果轉(zhuǎn)化率>99%時(shí)光學(xué)純度eeP>99%。后面再隨著碳鏈的增加，DKR反應(yīng)保持在最佳結(jié)果上。

2.4 三氟乙醇長鏈有機(jī)酸酯的影響

三氟乙醇的長鏈有機(jī)酸酯作為酰基供體對(duì)1-四氫萘胺DKR反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。由表4中數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇三氟乙醇的長鏈有機(jī)酸酯作為酰基供體，1-四氫萘胺的DKR反應(yīng)具有較高的反應(yīng)速率，隨著酸部碳鏈的增加，反應(yīng)eeP也逐漸變大，其中當(dāng)三氟乙醇辛酸酯作為酰基供體時(shí)，DKR反應(yīng)結(jié)果最好，轉(zhuǎn)化率達(dá)到99%時(shí)光學(xué)純度eeP=98.9%。

表 3 不同酸部的酰基供體對(duì)1-四氫萘胺DKR反應(yīng)的影響

表 4 三氟乙醇的長鏈有機(jī)酸酯對(duì)1-四氫萘胺DKR反應(yīng)的影響

3 結(jié) 論

采用新型消旋催化劑Pd/LDH-DS耦合Novozym 435 建立1-四氫萘胺動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)反應(yīng)體系。主要考察了酰基供體的結(jié)構(gòu)對(duì)1-四氫萘胺DKR反應(yīng)結(jié)果的影響，發(fā)現(xiàn)酰基供體結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，1-四氫萘胺的DKR反應(yīng)結(jié)果越好，其中分別針對(duì)酰基供體不同酸部以及不同醇部進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)逐漸增長酰基供體酸部碳鏈或者增大醇部空間結(jié)構(gòu)，1-四氫萘胺DKR反應(yīng)eeP逐漸增大并最終達(dá)到DKR反應(yīng)的最佳結(jié)果轉(zhuǎn)化率>99%時(shí)光學(xué)純度eeP>99%。

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Influence of acyl donor in dynamic kinetic resolution of 1-aminotetralin

DAI Xiaoting，MENG Xiao，XU Gang，WU Jianping，YANG Lirong
（Department of Chemical and Biological Engineering，Zhejiang University，Hangzhou 310027，Zhejiang，China）

Enantiomerically pure (R)-1-aminotetralin was prepared by dynamic kinetic resolution using a system of novel racemization catalyst combined with Novozym 435. The autocatalytic amidation reaction in the process would reduce theeePvalue of the reaction. The autocatalytic amidation reaction was suppressed by changing the structure of acyl donor. The influence of acyl donor with different acid moieties and different alcohol moieties was investigated. As acyl donor became complicated，the dynamic kinetic resolution result of 1-aminotetralin could also become better. While using 4-chlorophenyl valerate as acyl donor，dynamic kinetic resolution could reach the best result witheePvalue > 99% and conversion > 99%.

dynamic kinetic resolution；Novozym 435；1-aminotetralin；acyl donor

O 625.63+1

A

1000-6613（2014）09-2421-04

10.3969/j.issn.1000-6613.2014.09.031

2014-01-02；修改稿日期：2014-01-10。

國家973 計(jì)劃（2011CB710800）、國家863計(jì)劃（2011AA02A209）及國家自然科學(xué)基金（20936002）項(xiàng)目。

戴曉庭（1989—），男，碩士研究生。E-mail dxt17@zju.edu.cn。聯(lián)系人：吳堅(jiān)平，副教授，研究方向?yàn)樯锎呋c轉(zhuǎn)化。E-mail wjp@ zju.edu.cn。