不同劑量瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清sOX40L、MMP-9的影響

王林軍

不同劑量瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清sOX40L、MMP-9的影響

王林軍

目的 探討不同劑量瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征（ACS）患者血清可溶性OX40配體（sOX40L）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的影響。方法選擇ACS患者60例，健康對照組20例。隨機將ACS患者分為20 mg瑞舒伐他汀治療組（20 mg組）30例和10 mg瑞舒伐他汀治療組（10 mg組）30例，比較治療前后各組間血清sOX40L、MMP-9的水平變化。結果治療前2個治療組血清sOX40L、MMP-9水平高于對照組（P＜0.01）。瑞舒伐他汀治療2周后，2個治療組患者血清sOX40L、MMP-9水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），其中20 mg組較10 mg組降低更為明顯（P＜0.05），但2組仍高于對照組（P＜0.01）。結論ACS患者早期使用較大劑量瑞舒伐他汀可明顯減少冠狀動脈粥樣斑塊基質成分的降解和炎癥反應，從而起到穩定動脈粥樣硬化斑塊，改善ACS患者預后的作用。

瑞舒伐他汀；冠狀動脈疾病；基質金屬蛋白酶9；可溶性OX40配體

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是以冠狀動脈不穩定斑塊破裂、繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征。炎癥及細胞外基質（ECM）的代謝在不穩定斑塊的發生、演變及破裂過程中扮演重要角色。可溶性OX40配體（sOX40L）是一種炎癥指標，可促進CD4+T細胞的活化、增殖及遷移，導致動脈粥樣硬化斑塊的不穩定[1]。基質金屬蛋白酶9（MMP-9）可特異性地降解膠原蛋白和基底膜，在斑塊基質成分的降解中發揮主要作用[2]。瑞舒伐他汀（rosuvastatin）具有降低血脂、抑制炎癥遞質的釋放和抑制動脈粥樣硬化斑塊形成的作用，且較其他他汀類的作用更強[3]。本研究使用不同劑量瑞舒伐他汀治療ACS患者，通過檢測血清sOX40L、MMP-9的水平的變化，比較不同劑量瑞舒伐他汀對ACS患者炎癥反應及穩定斑塊作用的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年3月—2013年5月間在我院心血管病科住院的ACS患者60例，男27例，女33例，平均年齡（66.4±9.5）歲，均符合中華醫學會心血管病分會提出的ACS診斷標準。排除合并高血壓、腦卒中、嚴重肝腎功能不全、糖尿病、惡性腫瘤、手術后3個月之內、感染性疾病等患者。使用SPSS19.0統計軟件的隨機數生成器將ACS患者隨機分為10 mg瑞舒伐他汀治療組（10 mg組）和20 mg瑞舒伐他汀治療組（20 mg組）各30例。20 mg組男14例，女16例，平均（66.1±10.2）歲，10 mg組男13例，女17例，平均（66.7±8.9）歲，收集同期在我院體檢正常的健康者20例作為對照組，其中男9例，女11例，平均年齡（64.5±8.4）歲。所有受試者2個月內未服任何調脂藥物。各組研究對象的年齡（F=0.336）、性別（χ2=0.067）、體質指數（23.9±2.3 vs 23.5±2.4 vs 23.0±2.1，F=0.808）、吸煙構成比（12/30 vs 13/30 vs 7/20，χ2= 0.347）等基線資料比較差異無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2個治療組患者均給予吸氧、抗血小板聚集、抗凝、擴張冠脈血管、調脂等治療。10 mg組、20 mg組分別口服瑞舒伐他汀10 mg/d和20 mg/d，2組均服藥2周。均不使用其他降脂、抗感染、抗氧化藥物。對照組不服用任何藥物。

1.2.2 標本的采集 2個治療組入院患者分別在入院24 h內及2周后采集晨起空腹肘正中靜脈血2 mL，常溫下1 500 r/min離心15 min，取血清，標本-70℃冰箱保存待測。空白對照組于入選后相同時間采集空腹肘正中靜脈血2 mL，保存方法同上。

1.2.3 血清sOX40L、MMP-9測定 采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清sOX40L、MMP-9水平。人sOX40L試劑盒購自上海朗頓生物技術有限公司，MMP-9試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。嚴格按說明書進行操作。

1.3 統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析。計量資料用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗，同一組治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料以例（％）表示，組間比較行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前，20 mg和10 mg組sOX40L、MMP-9均高于對照組，2個治療組間差異無統計學意義。治療2周后，10 mg組和20 mg組sOX40L、MMP-9均較治療前降低（均P＜0.01），但2個治療組仍高于對照組；20 mg組sOX40L、MMP-9低于10 mg組。治療前后，對照組sOX40L、MMP-9差異無統計學意義，見表1。

Tab.1 Comparison of sOX40L and MMP-9 concentrations before and after treatment between three groups表1 3組治療前后sOX40L、MMP-9的比較

3 討論

3.1 瑞舒伐他汀的作用及在ACS的應用進展 瑞舒伐他汀是新一代他汀類藥物，與同類藥物相比能更有效地降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇，同時降低膽固醇、載脂蛋白B，并且顯著增加高密度脂蛋白膽固醇。不僅如此，瑞舒伐他汀還具有抗炎、抗氧化、免疫調節等作用，這些非降脂作用在冠心病的防治中占有重要地位[4]。2011年歐洲心臟病學會關于ACS患者他汀類藥物使用的指南推薦，ACS患者無論基線膽固醇水平高低，均應于入院后早期并持續大劑量使用他汀治療[5]。

3.2 OX40L致ACS斑塊不穩定 OX40L是一種較新的炎癥指標，與動脈粥樣硬化關系密切。OX40L 系OX40的配體，屬腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，為Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表達于活化的抗原提呈細胞（APC）；OX40則主要表達于活化的CD4+CD28null T細胞表面。OX40與OX40L結合后，通過核因子（NF）-κB和促分裂素原活化蛋白（MAP）激酶通路使活化的CD4+CD28null T細胞誘導透膜蛋白和顆粒酶B的脫顆粒和釋放，后者刺激CD4+CD28null T細胞產生炎性細胞因子γ干擾素（IFN-γ）和TNF-α，進而觸發巨噬細胞的活化及基質金屬蛋白酶的分泌，導致ACS冠狀動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的降解，斑塊的不穩定和破裂[6]。

3.3 MMP-9降解斑塊纖維帽 ECM是構成斑塊纖維帽的主要成分，決定了斑塊的穩定性。基質金屬蛋白酶系（MMPs）是一族鋅和鈣依賴性蛋白酶，具有強大的膠原酶和（或）明膠酶活性，是降解ECM和內彈力膜最重要的酶類。MMPs能降解所有的細胞外基質中的膠原，使纖維帽變脆弱，致使動脈粥樣斑塊破裂[7]。研究發現，不穩定斑塊尤其是斑塊的肩區MMP-9蛋白及酶活性明顯增加，是造成斑塊不穩定并引發ACS發生的主要降解酶[8]。

3.4 較大劑量瑞舒伐他汀穩定ACS易損斑塊的優越性及可能機制 本研究使用不同劑量瑞舒伐他汀治療ACS患者2周。結果顯示，治療前ACS患者血清sOX40及MMP-9水平明顯增高，使用10 mg及20 mg瑞舒伐他汀治療均可以降低ACS患者血清中sOX40L及MMP-9水平。而20 mg與10 mg相比降低更為明顯。這一結果印證了2011年歐洲心臟病學會關于ACS患者他汀類藥物使用的指南推薦。靶向治療OX40可能抑制斑塊的不穩定，延緩動脈粥樣硬化的進展[6]。結合本研究結果，推測瑞舒伐他汀通過抑制 OX40/OX40L表達而抑制 CD4+CD28null T細胞釋放細胞毒因子，減少MMP-9的分泌，從而起到減少基質成分降解，穩定冠狀動脈易損斑塊的作用，且劑量越大，作用越明顯。

綜上，ACS患者早期使用較大劑量瑞舒伐他汀可以明顯減輕炎性反應，穩定易損斑塊，從而更有助于降低嚴重心血管事件的發生率，改善ACS患者的預后。

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（2013-11-14收稿 2014-04-18修回）

（本文編輯 李鵬）

Effects of Different Doses of Rosuvastatin on Serum Levels of sOX40L and MMP-9 in Patients with Acute Coronary Syndrome

WANG Linjun
Department of Cardiology,Lianyungang T.C.M.Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu 222002,China

ObjectiveTo explore effects of different doses of rosuvastatin on serum soluble OX40 ligand(sOX40L), matrix metalloproteinase-9(MMP-9)in patients with acute coronary syndrome(ACS).MethodsSixty patients with ACS were evenly divided into 20 mg rosuvastatin treatment group(20 mg group)and 10 mg rosuvastatin treatment group(10 mg group).Twenty healthy volunteers were randomly assigned to control group.The serum levels of sOX40L and MMP-9 were measured and analyzed before and after treatment in three groups.ResultsThe levels of sOX40L and MMP-9 before treatment were significantly higher in two treatment groups than those in control group(P＜0.01).After two-week treatment with rosuvastatin,serum levels of sOX40L and MMP-9 decreased significantly in two treatment groups compared with those of pre-treatment(P＜0.01).Moreover,the levels of sOX40L and MMP-9 were significantly lower in 20 mg group than those in 10 mg group after two-week treatment with rosuvastatin(P＜0.05).But the levels of sOX40L and MMP-9 were still higher than control group(P＜0.01).ConclusionLarger doses of rosuvastatin may decrease the degradation of extraceller matrix of coronary atherosclerotic plaque and inflammatory reaction,stabilize coronary atherosclerotic vulnerable plaque,and play an important role in improving prognosis in patients with ACS.

rosuvastatin；coronary artery disease；matrix metalloproteinase 9；soluble OX40 ligand

R543.3

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.025

南京中醫藥大學附屬連云港市中醫院心內科（郵編222002）