病毒性肝炎患者的血清鐵代謝指標分析

韓梅麗 于 浩 江宇泳△

臨床研究

病毒性肝炎患者的血清鐵代謝指標分析

韓梅麗1,2于 浩1江宇泳1△

目的 探討血清鐵代謝指標與病毒性肝炎肝臟炎癥活動的關系，以及乙型與丙型肝炎患者血清鐵代謝指標的差異。方法入組135例乙肝患者和31例丙型肝炎患者，收集患者血清鐵（SI）、血清鐵蛋白（SF）、轉鐵蛋白（TRF）、總鐵結合力（TIBC）等指標，并計算轉鐵蛋白飽和度（TS），肝功能指標丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）。從乙肝患者中選取與丙肝患者在年齡、性別比例、肝功能水平相匹配的39例患者，比較2組鐵代謝指標水平。結果TRF、TIBC與年齡呈負相關；SI、SF、TS分別與ALT、AST、TBIL呈正相關，SF、TS與ALB呈負相關；TRF、TIBC分別與ALT、AST、TBIL呈負相關，與ALB呈正相關（r=0.551）。丙型肝炎患者的SF高于乙型肝炎患者，TRF及TIBC低于乙型肝炎患者（均P＜0.05），SI及TS在2組中差異無統計學意義。結論血清鐵代謝指標與肝臟炎癥活動有顯著相關性；慢性丙型肝炎與慢性乙型肝炎患者相比，鐵超載現象明顯。

肝炎,乙型,慢性；肝炎,丙型,慢性；肝；炎癥；鐵代謝

鐵是人體重要的微量元素之一，缺乏時會造成機體功能紊亂；但是鐵負荷過重，也會影響機體組織及細胞功能，引起疾病進展。鐵通過氧化還原反應產生活性氧自由基，過多的活性氧自由基可以損傷脂質、蛋白和DNA。肝臟可合成鐵蛋白、鐵調素（hepcidin），在鐵的吸收、轉運和儲存中發揮重要作用。目前關于鐵代謝指標與肝臟炎癥活動的關系以及乙型與丙型肝炎之間鐵代謝相關的研究較少。病毒性肝炎患者中鐵沉積的機制仍不十分清楚，病毒感染是否起到一定作用，也需要進一步研究。本研究收集了北京地壇醫院就診的病毒性乙型及丙型肝炎患者資料，探討病毒性肝炎血清鐵代謝指標的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2012年7月—2013年3月首都醫科大學附屬北京地壇醫院收治的病毒性肝炎患者166例，其中乙型肝炎135例，丙型肝炎31例，符合2010版中國慢性乙型肝炎防治指南和2004年制定的中國慢性丙型肝炎防治指南的診斷標準，年齡19～74歲，平均（43.96±13.74）歲。排除標準：引起鐵代謝異常的其他肝病，如酒精性肝病、脂肪肝、肝癌等；應用利巴韋林抗病毒治療的丙型肝炎患者；近期接受含鐵藥物（含中藥湯劑）及保健品者；近半年出現大量出血及多次輸血者；患有慢性腎臟病變或糖尿病者；患有缺鐵性貧血及其他血液系統疾病者等。入組的31例丙型肝炎患者（丙肝組）中，男17例，女14例，年齡22～71歲，平均（53.71± 12.18）歲。為觀察病毒因素對血清鐵代謝指標的影響，在乙型肝炎患者中選取39例（乙肝組），男22例，女17例，年齡35～66歲，平均（48.59±9.51）歲，其與丙型肝炎患者在年齡（t= 1.976）、性別（χ2=0.017）均匹配。

1.2 方法 采集患者清晨空腹肘正中靜脈血約9 mL，其中5 mL分離血清，送北京愛普益醫學檢驗中心，采用亞鐵嗪法檢測血清鐵（SI），化學發光法檢測血清鐵蛋白（SF），免疫散射比濁法檢測轉鐵蛋白（TRF）、總鐵結合力（TIBC），計算轉鐵蛋白飽和度（TS），TS=SI/TIBC。余4 mL應用H7600生化分析儀檢測丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）等肝功能指標。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。正態分布計量資料用均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布者以M（P25,P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗；兩變量相關性采用Person相關或Spearman秩相關分析。計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者血清鐵代謝指標與肝功能指標相關性分析 166例病毒性肝炎患者中，年齡與TRF[（2.32± 0.55）g/L，r=-0.230]、TIBC[(51.74±12.44)μmol/L，r=-0.231]呈負相關（均P＜0.01）；與SI[(20.48±7.18) μmol/L，r=-0.072]、SF[149.00(84.07,305.41)μg/L，rs=-0.005]、TS[35.95％(27.82％,51.43％)，rs=0.064]無顯著相關性（P＞0.05）。SI、SF、TS分別與 ALT [32.70(21.15,57.95)U/L]、AST[31.15(22.48,52.18)U/L]、TBIL[14.70(11.28,23.28)μmol/L]呈正相關，SF、TS與 ALB[44.98(37.75,47.43)g/L]呈負相關；TRF、TIBC分別與ALT、AST、TBIL呈負相關，與ALB呈正相關（均P＜0.01），見表1。

Tab.1 Correlation analysis of iron metabolism indexes and liver function表1 鐵代謝指標與肝功能指標相關性分析 （rs）

2.2 乙型與丙型肝炎鐵代謝指標的比較 2組患者ALT、AST、TBIL、ALB、SI及TS差異均無統計學意義，乙肝組SF低于丙肝組（P＜0.01），TRF及TIBC高于丙型肝炎患者（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of the clinical data between two groups of patients表2 2組患者臨床資料的比較

3 討論

3.1 鐵超載對肝臟的影響 Hepcidin是一種鐵穩態調節激素，肝臟是合成hepcidin和TRF的主要場所。鐵元素以二價鐵離子的形式于十二指腸和空腸上段被吸收，進入腸上皮細胞，細胞中的鐵需要運鐵素才能轉運出細胞，與轉鐵蛋白結合成為功能狀態鐵。Hepcidin可以結合運鐵素，使其內陷分解，進而負性調節十二指腸上皮細胞中鐵的吸收[1]。Hepcidin下降則鐵的吸收增加，引起鐵超載。TRF能有效調節鐵的運轉和防止過多的鐵沉積對組織造成的損傷。肝臟病變時，TRF合成減少。SF是儲存鐵的主要成分，主要貯存于肝細胞內。肝細胞炎癥壞死時，SF釋放入血增加。肝臟作為鐵儲存和代謝的重要器官，也成為鐵超載時主要損傷的靶器官。體內鐵過多時，SI、SF及TS升高，而TRF及TIBC降低。過量的鐵沉積于肝細胞，通過氧化還原反應產生活性氧自由基，誘導細胞器的損傷，內質網膨脹，降低細胞色素氧化酶的活性，進而影響線粒體的呼吸[2]；過量的鐵激活肝星狀細胞，參與肝纖維化的啟動和持續存在，增加肝硬化及肝癌發生的風險。鐵超載患者接受放血祛鐵治療后，其肝臟血清學指標得到明顯改善，也提示鐵超載對肝臟有損傷[3]。

3.2 肝臟炎癥活動干擾鐵代謝 本研究結果顯示鐵代謝指標與ALT、AST、TBIL及ALB有相關性，提示肝臟炎癥活動可干擾鐵代謝。病毒性肝炎患者中，肝功能與SF呈正相關，ALT、AST越高，SF越高。Vagu等[4]研究顯示SF、TRF是肝臟炎癥壞死程度的獨立預測因子，SF能很好地反映肝臟炎癥活動的程度。由于肝細胞壞死，鐵及鐵蛋白釋放入血，使SI、SF升高，說明肝臟炎癥病變時鐵含量增加。肝臟炎癥壞死時，合成蛋白功能減退，而TRF主要在肝臟合成，肝功受損，TRF合成下降，與本研究結果TRF與ALT、AST及TBIL呈負相關，與ALB呈正相關一致。

3.3 丙型肝炎與鐵超載 本研究在年齡、性別比例及肝功能相匹配的前提下，發現丙肝患者SF顯著高于乙肝患者，同時TRF、TIBC低于乙肝患者，提示炎癥壞死程度不是唯一影響肝臟鐵沉積的獨立因素，丙型肝炎較乙型肝炎更易發生肝鐵蓄積。Fujita等[5]研究了103例丙型肝炎和34例乙型肝炎患者的肝活檢標本，并進行肝組織鐵總得分（TIS）的計算，結果顯示丙肝患者TIS顯著高于乙肝患者(7.03±5.34 vs 4.41±4.49,P＜0.01)。Vagu等[4]研究顯示丙型肝炎患者普遍存在SF升高現象，并與肝臟炎癥壞死和纖維化程度正相關。

目前對于丙肝病毒（HCV）感染者鐵超載的機制尚不十分明確。Liu等[6]研究顯示hepcidin有細胞內抗病毒作用，HCV感染后反饋性下調其表達。Hepcidin的表達在丙肝患者中低于乙肝患者，可能與HCV核心蛋白1/交替讀框蛋白（ARF）通過AP1結合位點下調hepcidin的翻譯過程有關[7]。也有學者認為轉鐵蛋白受體2（TfR2）mRNA表達在丙肝患者中高于乙肝患者，同時TfR2 mRNA與總肝鐵分數（THIS）呈正相關[8]；丙肝患者經TfR2途徑肝細胞攝鐵增多，推測HCV感染導致TfR2表達升高，進而導致肝鐵沉積。肝臟鐵超載引起的氧化應激可進一步激活肝星狀細胞，加快肝纖維化的進展，同時結合丙肝患者肝內高鐵含量[5]，推測鐵超載可能是丙型肝炎病情進展的原因之一。

鐵超載還會影響干擾素聯合利巴韋林的抗病毒療效。Fujita等[5]對70例基因1型的丙肝患者給予干擾素聯合利巴韋林的抗病毒治療，未獲得持續病毒學應答患者較獲得持續病毒學應答患者的肝鐵分數（HIS）顯著升高，HIS是影響抗病毒治療效果的獨立影響因素。Lin等[9]對36例慢性丙型肝炎（CHC）患者給予聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療，25例（69.44％）獲得了持久病毒學應答，多因素分析顯示肝臟鐵染色陽性是抗病毒不應答的危險因素。Ladero等[10]發現基線血清鐵蛋白水平可以預測丙肝患者對干擾素聯合利巴韋林抗病毒的應答。放血療法可降低體內儲存鐵，減少鐵對肝臟損害，改善患者的生化學指標及肝組織學病變，同時改善干擾素聯合利巴韋林的抗病毒療效[11]。

綜上所述，鐵代謝指標與肝臟炎癥活動度有良好的相關性，慢性丙型肝炎存在鐵超載現象，可能是病情進展的原因之一，同時鐵超載影響慢性丙型肝炎抗病毒療效。因此建議慢性丙型肝炎患者定期檢測血清鐵代謝指標，在干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療期間，尤其應注意低鐵飲食，減少外源性鐵的攝入，糾正鐵超載，有助于改善肝功能及組織學進展，提高抗病毒療效。

[1]DeDomenico I,McVey Ward D,Kaplan J.Regulation of iron acquisition and storage:consequences for iron-linked disorders[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2008,9(1):72-81.

[2]Uchiyama A,Kim JS,Kon K,et al.Translocation of iron from lysosomes into mitochondria is a key event during oxidative stress-induced hepatocellular injury[J].Hepatology,2008,48（5）:1644-1654.doi:10.1002/hep.22498.

[3]Sartori M,Andorno S,Rossini A,et al.A case-control histological study on the effects of phlebotomy in patients with chronic hepatitis C[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2011,23(12):1178-1184.doi: 10.1097/MEG.0b013e328349923c.

[4]Vagu C,Sultana C,Ruta S.Serum iron markers in patients with chronic hepatitis C infection[J].Hepat Mon,2013,13(10):e13136. doi:10.5812/hepatmon.13136.

[5]Fujita N,Suqimoto R,Urawa N,et al.Hepatic iron accumulation is associated with disease progression and resistance to interferon/ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C[J].J Gastroenterol Hepatol,2007,22(11):1886-1893.

[6]Liu H,Trinh TL,Dong H,et al.Iron regulator hepcidin exhibits antiviral activity against hepatitis C virus[J].PLoS One,2012,7(10):e46631.doi:10.1371/journal.pone.0046631.

[7]Kotta-Loizou I,Vassilaki N,Pissas G,et al.Hepatitis C virus core+ 1/ARF protein decreases hepcidin transcription through an AP1 binding site[J].J Gen Virol,2013，94(Pt 7):1528-1534.doi: 10.1099/vir.0.050328-0.

[8]Takeo M,Kobyashi Y,Fujita N,et al.Upregulation of transferrin receptor 2 and ferroportin 1 mRNA in the liver of patients with chronic hepatitis c[J].J Gastroenterol Hepatol,2005,20(4):562-569.

[9]Lin TJ,Liao LY,Lin CL,et al.Hepatic iron influences responses to combination therapy with peginterferon alfa and ribavirin in chronic hepatitis C[J].Hepatogastroenterology,2008,55(85):1412-1415.

[10]Ladero JM,Devesa MJ,Cuenca F,et al.Oscillations in serum ferritin associated with antiviral therapy in chronic hepatitis C[J].Rev Esp Enferm Dig,2009,101(1):31-40.

[11]Gentile I,Viola C,Paesano L,et al.Iron depletion before HCV antiviral therapy:a pilot,randomized,controlled trial[J].J Clin Apher, 2009,24(5):190-196.doi:10.1002/jca.20210.

（2014-01-05收稿 2014-05-06修回）

（本文編輯 李鵬）

Analysis of the Parameters of Serum Iron Metabolism in Patients with Viral Hepatitis

HAN Meili1，2,YU Hao1，JIANG Yuyong1△
1 Beijing Ditan Hospital of Capital Medical University,Beijing 100015,China;2 General Hospital of Yanzhou Mining Group△

E-mail:jyuy11@126.com

ObjectiveTo investigate the relationships between parameters of serum iron metabolism and liver inflammatory activity grades,and to find out the difference in parameters of serum iron metabolism between patients with hepatitis B and patients with hepatitis C.MethodsA total of 166 patients with viral hepatitis were enrolled in this study,including 135 case of hepatitis B and 31 cases of hepatitis C.The serum iron metabolism indexes including serum iron(SI),serum ferritin(SF),transferring(TRF),total iron binding capacity(TIBC)were collected,and the transferring saturation(TS),alanine aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST),total bilirubin(TBIL)and albumin(ALB)were calculated. Thirty-nine patients were selected from 135 hepatitis B patients by corresponding gender,age and liver function with 31 hepatitis C patients.The indicators of iron metabolism were compared between two groups.ResultsThere was a positive correlation between age,TRF and TIBC.There were positive correlations between SI,SF,TS and ALT,AST,TBIL respectively, and negative correlations between SF,TS and ALB.TRF and TIBC were negatively correlated with ALT,AST and TBIL,but positively correlated with ALB(rs=0.551，P＜0.001).The value of SF was significantly higher in patients with hepatitis C than that of patients with hepatitis B.The levels of TRF and TIBC were significantly lower in patients with hepatitis C than those of patients with hepatitis B(P＜0.05).There were no significant differences in SI and TS between two groups.Conclusion There was a significant correlation between parameters of serum iron metabolism and live inflammatory activity grades.The iron overload phenomenon is much common in patients with chronic hepatitis C than that of patients with chronic hepatitis B.

hepatitis B,chronic；hepatitis C,chronic；liver；inflammation；iron metabolism

R575.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.012

國家十二五科技重大專項資助項目（2012ZX10005004-003）；北京市衛生系統高層次人才培養學科骨干項目（2013-3-022）

1首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心（郵編100015）；2兗礦集團有限公司總醫院消化科

△通訊作者 E-mail:jyuy11@126.com