顱內動脈狹窄支架成形術后血管再狹窄危險因素研究

王斌達+唐維國

[摘要] 目的 觀察顱內動脈狹窄患者血管內支架成形術前后凝血功能、活化血小板以及C反應蛋白與血管再狹窄的關系。 方法 隨機選擇本院20例接受血管內支架成形術的顱內動脈狹窄患者，于術前、術后3 d及術后12個月檢查凝血功能、活化血小板以及C反應蛋白水平，并對術后血管再狹窄及無再狹窄患者的凝血功能、活化血小板以及C反應蛋白水平進行比較。選擇同期20 例健康體檢者作為對照組。采用免疫散射比濁法測定血清CRP含量；血漿凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）用凝固法；血小板活化指標中P選擇素（CD62p）、糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體復合物用流式細胞儀測定。 結果 顱內動脈狹窄患者血管內支架成形術后3 d及術后12個月的血清凝血功能指標、活化血小板以及C反應蛋白水平均明顯高于術前（P均<0.05）。再狹窄組術后12個月時凝血功能、活化血小板及C反應蛋白水平明顯高于無狹窄組（P<0.05）。 結論 顱內動脈狹窄患者行血管內支架成形術可導致血漿凝血功能激活，活化血小板以及C反應蛋白水平增高，而且上述指標隨訪期間高表達是支架術后再狹窄的危險因素。

[關鍵詞] 顱內動脈；支架；凝血功能；活化血小板；C反應蛋白；再狹窄

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）17-0025-04

The risk factors of restenosis after intracranial arterial stenosis stent angioplasty

WANG Binda TANG Weiguo

Department of Neurology， Zhoushan Hospital of Zhejiang Province， Zhoushan 316000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between clotting， platelet activation， C-reactive protein before and after intracranial arterial stenosis stent angioplasty and vascular restenosis. Methods Twenty patients with intracranial arterial stenosis were selected and given stent angioplasty. Before angioplasty， 3 d and 12 months after angioplasty，the clotting， platelet activation， C-reactive protein were detected， and these indexes were compared between patients with and without restenosis. 20 cases of healthy people in the same period were selected as control group. Serum CRP levels were detected by immune scattering nephelometry， prothrombin time （PT）， thrombin time （TT）， activated partial thromboplastin time （APTT） were detected by coagulation； Platelet activation markers sunch as P-selectin （CD62p）， glycoprotein （GP） Ⅱb / Ⅲa receptor complex were determined by flow cytometry. Results In 3 d and 6 to 12 months after angioplasty， serum coagulation function， platelet activation and C-reactive protein levels were significantly higher than that before surgery（P all <0. 05）. The serum coagulation function， platelet activation and C-reactive protein levels of restenosis group were significantly higher than no-restenosis group（P <0.05）. Conclusion In patients with intracranial arterial stenosis， the stent procedures can lead the ctivation of serum coagulation function and increase platelet， C-reactive protein level. So high expression of these index are the risk factors of stent restenosis.

[Key words] Intracranial artery； Stent； Coagulation； Activated platelets； C-reactive protein； Restenosis

研究顯示支架植入術后再狹窄的發生機制主要是由于一系列神經內分泌因素參與的炎癥反應導致血管內膜增生、平滑肌增殖，導致支架內再狹窄[1，2]。因此了解參與支架內再狹窄的各種炎癥因子及血清凝血因子的水平變化，對臨床早期預防性干預、防止支架內再狹窄發生有重要意義。研究顯示活化血小板、C反應蛋白、血清纖維蛋白原等因子在再狹窄發生及發展中有重要作用，其中C反應蛋白是一種急性時相蛋白，對心腦血管時間有獨立的預測價值[3]；纖維蛋白原水平升高是栓塞性腦血管病的獨立危險因素[4，5]。本文者選擇本院顱腦血管狹窄行支架植入治療的患者資料，分別監測患者支架植入前后上述因子的變化情況，并分析其與支架內再狹窄的關系，為臨床干預提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料

在本院2009年5月～2011年4月神經內科收治的顱內動脈狹窄患者中隨機選擇20例患者。入選標準：患者均經DSA檢查明確顱內動脈狹窄；均選擇支架成形術治療；患者或家屬均簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重心肝腎功能不全者；合并惡性腫瘤或免疫性疾病者；合并急慢性感染者及對造影劑過敏者。隨機選取的20例患者中，男14例，女6例，年齡41～69歲，平均（55.6±7.3）歲，其中基底動脈狹窄1例，椎動脈狹窄4例，頸內動脈顱內段狹窄5例，大腦中動脈狹窄10例。全部患者均選擇直接植入術治療。在同期健康體檢者中隨機選擇20例為對照組，男15例，女5例，年齡43～71歲，平均（56.3±5.7）歲，兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

支架成形術組20例患者均在數字顯影下行常規支架植入治療，術后隨訪6～12個月，觀察患者支架內在狹窄情況，本組患者支架植入術后殘余狹窄均不足10%，術后隨訪8例患者出現支架內再狹窄（狹窄均在30%以上），12例患者術后隨訪未見支架內再狹窄出現。全部兩組患者均于術前、術后3 d、術后12個月采集靜脈血，檢測血清凝血功能、活化血小板以及C反應蛋白水平的變化。

1.3 觀察指標及檢測方法

全部患者于術前、術后3 d、術后12個月空腹抽取靜脈血15 mL均分為三份，分別用于檢測血清凝血功能、活化血小板以及C反應蛋白水平。活化血小板以及C反應蛋白水平檢測：室溫下放置1 h后離心，分離血清，于-20℃下保存待測；C反應蛋白檢測試劑盒購自武漢天益生化試劑公司，采用免疫散射比濁法檢測CRP水平，操作步驟嚴格按試劑說明書進行；血小板活化水平檢測：采用美國MK-3公司的流式細胞儀檢測血小板活化指標中P-選擇素（CD62p）、糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體復合物。凝血功能檢測：取5 mL采集的靜脈血，采用枸櫞酸鈉抗凝，3000 r/min離心10 min分離血漿，然后采用美國Beckman Coulter 公司 ACL-9000 全自動凝血/纖溶分析儀檢測凝血指標，血漿凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）采用凝固法檢測，檢測所用試劑均為Beckman公司配套試劑，操作嚴格按說明書步驟進行。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，各組資料經檢驗均服從正態分布，其中計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，多組間計量資料比較采用重復測量的方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 再狹窄情況

20例顱內動脈狹窄患者，術后隨訪6～12個月，8例出現了再狹窄（40%），其中超過50%的再狹窄為4例（50%），其中頸內動脈顱內段2例，椎動脈V4段1例，大腦中動脈M1段1例；其余4例再狹窄率介于10%～30%。12例無明顯再狹窄發生。

2.2 兩組血清凝血功能、血小板活性以及C反應蛋白水平的變化

術前、術后3 d、術后12個月支架成形術組內PT、APTT、TT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體及CRP比較，差異有統計學意義（F=4.305、6.214、4.763、4.975、3.861、7.483，P<0.05）。顱內動脈狹窄患者血管內支架成形術后3 d及術后12個月PT、APTT、TT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體以及CRP均明顯高于術前（P均<0.05）。術前、術后3 d、術后12個月支架成形術組各指標明顯高于健康對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 支架成形術后血管再狹窄組與無狹窄組各指標的比較

術前、術后3 d、術后12個月再狹窄組內PT、APTT、TT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體及CRP比較，差異均統計學意義（F=5.206、7.534、4.873、5.865、4.721、10.483，P<0.05）；無狹窄組內PT、APTT、TT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體及CRP比較，差異也有統計學意義（F=4.769、6.894、4.538、5.279、3.982、9.017，P<0.05）。術后3 d、12個月再狹窄組、無狹窄組凝血功能指標、活化血小板及C反應蛋白水平均高于術前（P<0.05）。術前、術后3 d再狹窄組、無狹窄組凝血功能、活化血小板及C反應蛋白水平差異無統計學意義。再狹窄組術后12個月時凝血功能、活化血小板及C反應蛋白水平明顯高于無狹窄組（P<0.05）。見表2。

3 討論

支架植入術后再狹窄的發生是一種復雜的病理過程，其中主要包括支架植入操作及支架本身對血管壁的損傷，可引起局部炎癥反應[6]，血管平滑肌在炎癥因子的影響下發生增殖，血管內膜和內壁損傷部位出現增殖細胞及細胞基質的大量堆積，內膜重塑[7]，上述機制共同作用導致血管局部發生再狹窄。由此可見支架植入術后局部血管炎癥反應是導致術后血管再狹窄甚至形成血栓的主要原因[8]。本研究中，20例患者支架植入術后發生再狹窄8例（40%），且再狹窄組患者術后隨訪時血清CRP水平明顯高于無再狹窄患者，提示支架植入術的局部再狹窄率較高，且這種狹窄的發生與炎癥反應有密切關系，與文獻報道相符[9]。

C反應蛋白（CRP）是一種非特異的炎癥標志物，研究顯示CRP直接參與了炎癥與動脈粥樣硬化等過程，并且是心腦血管疾病最強有力的預示因子與危險因子[10，11]。本研究中支架植入組患者CRP水平高于對照組，再狹窄組高于無再狹窄組，提示CRP水平可能與支架植入術后血管內膜炎癥反應強弱有關，并且可能直接參與了內膜再狹窄的病理過程。因此對于支架植入術后血CRP水平偏高的患者，要警惕其發生再狹窄的可能性[12]。

CD62p和GPⅡb/Ⅲa受體復合物是血小板活性的特異性標志物，可反映血小板活化程度[13-15]；血小板膜糖蛋白分為質膜糖蛋白和顆粒膜糖蛋白，前者包括GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ、GPⅡb-Ⅲa、GPⅠa-Ⅱa等，后者包括CD62p和CD63[16]；CD62p又稱P-選擇素，在未活化的血小板上，CD62p分子僅表達于顆粒膜上，活化后CD62p分子在質膜呈高表達[17]；CD63在靜止血小板僅分布于溶酶體膜，血小板活化后隨脫顆粒而表達在血小板膜表面[18]；因此CD62p和CD63在質膜上高表達被視為血小板活化的分子標志物。本研究中，腦血管狹窄患者支架植入術后3 d，兩組血清PT、TT、APTT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體水平較支架前明顯增高（P<0.05）；術后12個月，再狹窄組血清PT、TT、APTT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體水平與未狹窄組有明顯差異（P<0.05）；提示上述因子均參與了術后再狹窄的發展過程。在支架植入過程中動脈內膜受損，導致內皮下膠原和血小板黏附蛋白暴露，從而激活凝血酶原系統，CD62p、GPⅡb/Ⅲa水平升高，血小板活性增加，聚合率提高；PT、TT、APTT延長，凝血系統啟動。由此可見在支架植入手術后患者存在不同程度凝血、纖溶系統紊亂，并且發生再狹窄的患者其紊亂會更加嚴重[19-22]。

綜上所述，支架植入術后炎癥反應及與炎癥反應相關的凝血、纖溶紊亂是導致再狹窄的主要因素，術后及隨訪時出現上述相關指標異常的患者，臨床應列為再狹窄高危人群，重點關注；但整個再狹窄進程具體發生機制還需要進一步實驗研究證實，以指導臨床采取相應的預防及干預措施。

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（收稿日期：2013-12-03）

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（收稿日期：2013-12-03）