系統(tǒng)性紅斑狼瘡與藥物變態(tài)反應(yīng)的臨床研究

何偉珍，尹志華，孔衛(wèi)紅，葉志中，陳雅碩，戴莉萍，陳新鵬，張會昌

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院廣東醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，廣東 深圳 518040)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡與藥物變態(tài)反應(yīng)的臨床研究

何偉珍，尹志華，孔衛(wèi)紅，葉志中，陳雅碩，戴莉萍，陳新鵬，張會昌

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院廣東醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，廣東 深圳 518040)

目的 分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)患者藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率、發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的藥物種類及變態(tài)反應(yīng)的嚴(yán)重程度。方法 對426例在本院風(fēng)濕科住院的SLE患者及204例在本院內(nèi)科住院的慢性病患者(包括高血壓、糖尿病、慢性支氣管炎、慢性腎臟疾病、冠心病和其他慢病患者62例)進(jìn)行回顧性分析，記錄患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料、用藥史、藥物變態(tài)反應(yīng)種類、臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度。結(jié)果 426例SLE患者中有121例患者(28.40%)發(fā)生了藥物變態(tài)反應(yīng)，204例普通內(nèi)科慢性病患者組中有26例患者(12.75%)發(fā)生了藥物變態(tài)反應(yīng)(P＜0.05)。在SLE組，最常見的易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的抗生素是青霉素類56例(13.15%)，其次是頭孢類抗生素54例(12.68%)，中藥注射劑25例（5.87%），大環(huán)內(nèi)酯類16例(3.76%)和喹諾酮類16例(3.76%)。皮疹是藥物變態(tài)反應(yīng)最常見的臨床表現(xiàn)。SLE組中對6種藥物均發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的有2例患者，對5種藥物發(fā)生變態(tài)反應(yīng)者3例，4種藥物者5例。結(jié)論 藥物變態(tài)反應(yīng)在SLE患者中較常見，SLE患者可以同時對多種藥物發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，青霉素是最常見的變態(tài)反應(yīng)藥物，中藥注射劑也易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，需引起重視。

紅斑狼瘡；系統(tǒng)性；藥物變態(tài)反應(yīng)；慢性病

藥物變態(tài)反應(yīng)又稱之為過敏反應(yīng)，是致敏患者對某種藥物的特殊反應(yīng)。藥物引起的變態(tài)反應(yīng)包括速發(fā)和遲發(fā)等4型反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫、血清病綜合征、哮喘等。嚴(yán)重的藥物過敏反應(yīng)可引起全身性損害，如過敏性休克、血細(xì)胞減少、呼吸系癥狀、消化系癥狀、肝損害、腎損害及神經(jīng)系損害等。住院患者中約有20%會出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，而這些藥物不良反應(yīng)中約有1/3是由于藥物變態(tài)反應(yīng)[1]。研究顯示女性、HIV和帶狀皰疹患者及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者容易出現(xiàn)藥物變態(tài)反應(yīng)[2]。本研究比較SLE患者與普通內(nèi)科患者使用抗生素及中藥注射劑時藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率及臨床表現(xiàn)特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選患者均來自2005年1月至2013年1月在深圳市福田區(qū)人民醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院住院患者，分為SLE組與普通內(nèi)科其他慢性病患者組，簡稱慢病組。426例SLE患者，診斷均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中男性38例，女性388例，年齡15～69歲，平均（31± 10）歲，病程25 d～24年，平均(5±8)年。204例慢病患者來自本院普通內(nèi)科病房的住院患者，其中高血壓46例，糖尿病34例，慢性支氣管炎32例，慢性腎臟疾病16例，冠心病14例，其余慢病患者62例；男性60例，女性144例，年齡15～69歲，平均(31±15)歲，病程90 d～20年，平均(5±7)年。各組患者性別、年齡及病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法 當(dāng)患者接觸某種藥物或再次接觸某種藥物后出現(xiàn)發(fā)熱、哮喘、喉頭水腫、蕁麻疹、皮疹、變應(yīng)性接觸性皮炎、血清病樣反應(yīng)、血管性水腫、過敏性休克，甚至是內(nèi)臟損害如血液系統(tǒng)、腎臟損害等時被認(rèn)為是藥物變態(tài)反應(yīng)。藥物變態(tài)反應(yīng)必須由醫(yī)生證實，醫(yī)生根據(jù)患者的用藥史、潛伏期、癥狀和體征來判斷某臨床表現(xiàn)是否是藥物變態(tài)反應(yīng)，并記錄藥物種類和反應(yīng)的嚴(yán)重程度。由患者懷疑但尚未經(jīng)醫(yī)生證實的不包括在內(nèi)。由于SLE患者及慢病患者用藥譜的差異，此次研究只比較抗生素及中藥注射劑的使用情況，但同時記錄SLE患者其他藥物發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的種類。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計，計數(shù)資料采用χ2檢驗，所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率 426例SLE組中有121例患者(28.40%)發(fā)生了藥物變態(tài)反應(yīng)，204例慢病組中有26例患者(12.75%)發(fā)生了藥物變態(tài)反應(yīng)(P＜0.05)。在SLE組，最常見的發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的藥物是青霉素類56例(13.15%)，其次是頭孢類抗生素54例(12.68%)，中藥注射劑25例(5.87%)，大環(huán)內(nèi)酯類16例(3.76%)和喹諾酮類16例(3.76%)。在慢病組中，最常見的發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的藥物也是青霉素類20例(9.80%)，其次是頭孢類抗生素15例(7.35%)，中藥注射劑6例(2.94%)大環(huán)內(nèi)酯類5例(2.45%)和喹諾酮類4例(1.96%)，除外頭孢類抗生素(P＜0.05)，其余藥物兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 藥物變態(tài)反應(yīng)臨床表現(xiàn) 皮疹是藥物變態(tài)反應(yīng)最常見的臨床表現(xiàn)，其次是蕁麻疹、發(fā)熱等。在174例次出現(xiàn)藥物變態(tài)反應(yīng)事件的SLE組中，皮疹的發(fā)生率是121例次(69.54%)，而在57例次出現(xiàn)藥物變態(tài)反應(yīng)的慢病組中，皮疹的發(fā)生率是42例次（73.68%），兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。蕁麻疹在SLE組的發(fā)生率為14.37%，而慢病組中為7.02%，其次是血管性水腫，分別是2.30%和1.75%，過敏性休克分別是1.15%和0，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表1 藥物變態(tài)反應(yīng)在不同患者群中的發(fā)生率[例(%)]

表2藥物變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)[例次（%）]

2.3 SLE患者對中藥注射劑產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率 426例SLE患者中有25例(5.87%)發(fā)生了中藥注射劑的變態(tài)反應(yīng)，其中銀杏達(dá)莫注射液為10例(2.35%)，舒血寧注射為8例(1.88%)，復(fù)方丹參注射為6例(1.41%)，川芎嗪注射液1例(0.23%)。

2.4 SLE患者發(fā)生多種藥物變態(tài)反應(yīng)情況 SLE組中對6種藥物均發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的有2例患者，對5種藥物發(fā)生變態(tài)反應(yīng)者3例，4種藥物者5例，3種藥物者7例，2種藥物者10例。

3 討論

藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生是藥物或其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)的載體分子如蛋白質(zhì)分子等形成不可逆的共價結(jié)合，成為結(jié)合抗原，然后結(jié)合抗原在體內(nèi)引發(fā)抗體或致敏淋巴細(xì)胞形成，或二者兼而有之，最后，當(dāng)再次用藥(抗原再暴露)時，藥物半抗原與相應(yīng)抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。在藥物變態(tài)反應(yīng)中，不同個體對某一抗原所產(chǎn)生的抗體其種類和數(shù)量都可不同。如青霉素變態(tài)反應(yīng)在有的個體表現(xiàn)為過敏性休克，在另外的個體表現(xiàn)為藥疹或血液學(xué)病變。系統(tǒng)性紅斑性狼瘡的發(fā)病主要由致病性自身抗體和免疫復(fù)合物引起。研究已經(jīng)明確某些抗生素及其他種類的藥物會導(dǎo)致藥物性狼瘡，如異煙肼、米諾環(huán)素、呋喃妥英等，但機(jī)制尚不明確，誘發(fā)SLE的抗原是具有刺激性的異已抗原，還是正常的或發(fā)生改變的自身分子引起打破機(jī)體耐受的效應(yīng)？目前還不清楚，但藥物變態(tài)反應(yīng)則已經(jīng)明確藥物或其代謝產(chǎn)物是導(dǎo)致其反應(yīng)的抗原或半抗原。本研究顯示SLE組藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率為28.40%，較慢病組(12.75%)高(P＜0.05)，這種差異可能與SLE發(fā)病機(jī)制有關(guān)，研究顯示SLE是由致病性抗體產(chǎn)生失調(diào)控引起[4]，這種失調(diào)控可能可以解釋SLE患者藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較其他人群高。曾有研究顯示SLE患者的藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較RA患者高[5]。因兩組人群疾病譜及用藥譜的差異，我們未對SLE常用藥物如免疫抑制劑作藥物變態(tài)反應(yīng)方面的研究，只研究兩組常用的共性藥物，如抗生素和中藥注射劑。

在兩組病例中最常見的易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的抗生素是青霉素類，其次是頭孢類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類，就其各類抗生素發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的率來比較，除外頭孢類抗生素，其余抗生素發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。這兩組病例選自同一個醫(yī)院的兩個病區(qū)，一個是風(fēng)濕病區(qū)，一個是普通內(nèi)科病區(qū)，雖然每組病例感染率有差別，但研究比較的是兩組人群對不同抗生素的變態(tài)反應(yīng)，而非對同一種抗生素變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的次數(shù)，況且環(huán)境因素相似，除SLE組患者因使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等而導(dǎo)致的真菌感染或二重感染，就其他病原體感染而選擇的抗生素種類上，兩組患者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此比較因抗生素使用而產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率的比較而言，就有了一定的意義。由于懷疑磺胺類藥物可能會誘發(fā)藥物性狼瘡，故磺胺類藥物在SLE患者中的使用較謹(jǐn)慎，無法在兩組患者中做此類抗生素的統(tǒng)計學(xué)比較。上述的研究說明，頭孢類抗生素在SLE患者中其變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率較高，提示SLE患者使用此類藥物需格外小心，詳細(xì)詢問SLE患者抗生素的使用史與免疫抑制劑的使用史一樣重要，因藥物出現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)可能會導(dǎo)致SLE病情活動或加重。

研究顯示SLE患者對中藥靜脈注射制劑發(fā)生過敏的概率較高，達(dá)5.87%，而在慢病組達(dá)3.92%。說明對常用的中藥注射劑，如銀杏達(dá)莫注射液、舒血寧注射液、復(fù)方丹參注射液和川芎嗪注射液等，都有數(shù)量不等的患者發(fā)生藥物變態(tài)反應(yīng)。因此中藥注射劑的使用亦需十分謹(jǐn)慎。

本組病例顯示皮疹是藥物變態(tài)反應(yīng)最常見的臨床表現(xiàn)，其次是蕁麻疹、發(fā)熱等。說明大部分藥物變態(tài)反應(yīng)是比較輕微的。兩組藥物變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。需要注意的是藥物熱需與感染或SLE疾病活動或是綜合性因素相鑒別，因治療方案大相徑庭。藥物熱一般是持續(xù)的高熱，常達(dá)39℃，甚至40℃以上，但發(fā)熱雖高，患者的一般情況尚好，與熱度不成比例，應(yīng)用各種退熱措施效果不好；如停用致敏藥物，有時即使不采取抗過敏措施，體溫也能自行下降。而C反應(yīng)蛋白(CRP)及白細(xì)胞(WBC)升高有助于SLE合并感染的診斷，C3、C4下降及SLE活動指數(shù)(SLEDAI)升高有助于SLE伴發(fā)熱患者疾病活動的診斷，比較SLE發(fā)熱患者病情活動前后和感染前后CRP、C3、WBC、SLEDAI差值，有助于SLE發(fā)熱患者合并感染或疾病活動的鑒別[6]。

研究同時發(fā)現(xiàn)SLE組中對6種藥物均發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的有2例患者，對5種藥物發(fā)生變態(tài)反應(yīng)者3例，4種藥物者5例，3種藥物者7例，2種藥物者10例。其中一位對6種藥物均發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的患者對青霉素類、頭孢類、喹諾酮類抗生素及來氟米特、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺均發(fā)生過敏反應(yīng)，此位患者同時出現(xiàn)腎臟、血液系統(tǒng)及胰腺等的損害，病情一直難以控制至完全緩解狀態(tài)，但藥物過敏種類的多少是否與SLE患者病情輕重及病情難以控制相關(guān)，還需進(jìn)一步的分析。

綜上所述，藥物變態(tài)反應(yīng)在SLE患者中較常見，SLE患者可以同時對多種藥物發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，青霉素及頭孢類抗生素是最常見的變態(tài)反應(yīng)藥物，中藥注射劑也易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，需引起重視。

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Drug allergies in systemic lupus erythematosus.

HE Wei-zhen,YIN Zhi-hua,KONG Wei-hong,YE Zhi-zhong,, CHEN Ya-shuo,DAI Li-ping,CHEN Xin-peng,ZHANG Hui-chang.Xiangmihu Rheumatology Branch,the Affliated Futian Hospital to Guangdong Medical College,Rheumatology Institute of Guangdong Medical College,Shenzhen 518040,Guangdong,CHINA

Objective To analyze the frequency of drug allergies in patients with systemic lupus erythematosus(SLE),and register the causal drug,the type,and the severity of drug reaction.MethodsRetrospective investigation and analysis were carried out in 426 patients with SLE and 204 patients with other chronic diseases(including of hypertension,diabetes mellitus,chronic bronchitis,chronic kidney disease,coronary heart disease,and other chronic disease).Demographic data,drug allergies(including the causal drug,the type and the severity of allergic reaction) were registered.ResultsDrug allergies were reported in 28.40%(121/426)patients with SLE and 12.6%(26/204) patients with other chronic diseases(P＜0.05).The allergy rates of penicillin was 13.15%,cephalosporin antibiotics of 12.69%,Traditional Chinese Medicine injection of 5.87%,macrolides of 3.76%and quinolones of 3.76%.Most of them presented skin rash as their clinical expression of allergy.Two patients with SLE were allergic to six drugs,and three patients were allergic to five drugs and five patients were allergic to four drugs.ConclusionDrug allergies are more frequent in SLE than that in other chronic diseases.Patients can be allergic to many drugs.Penicillin drugs are still the most frequent cause of drug allergies in SLE.Traditional Chinese medicine injection is also prone to allergy in patients with SLE.

Systemic lupus erythematosus;Drug allergies;Chronic diseases

R593.24+1

A

1003—6350（2014）02—0180—03

2013-08-12)

深圳醫(yī)學(xué)重點學(xué)科建設(shè)資助項目（編號：2005C10）

何偉珍。E-mail：lvqingliu@126.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.02.0068