硬脂酰輔酶A去飽和酶1與惡性腫瘤的研究進展

李衛華 綜述 楊佳欣 審校

·綜 述·

硬脂酰輔酶A去飽和酶1與惡性腫瘤的研究進展

李衛華 綜述 楊佳欣 審校

由于耐藥性的產生和化療藥物的毒副反應，惡性腫瘤的化療效果一直不滿意。為了尋找新的、選擇性的抗腫瘤藥物，人們對腫瘤細胞的代謝異常作了大量研究。越來越多的研究發現，腫瘤組織的惡性生物學行為與其特殊的物質代謝和能量代謝密切相關。增殖迅速的腫瘤細胞的一個代謝特點為脂質生成增多。硬脂酰輔酶A去飽和酶1（Stearoyl-coenzyme A desaturase 1，SCD1）是催化飽和脂肪酸向單不飽和脂肪酸轉變的限速酶，與肥胖、脂肪性肝臟病變、胰島素抵抗等一系列的代謝綜合征及癌癥的發生、發展密切相關。研究SCD1在惡性腫瘤中的作用將為腫瘤患者化療提供新的治療靶點。

硬脂酰輔酶A去飽和酶1 脂肪酸合成酶 脂代謝 惡性腫瘤 靶向治療

硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-Coenzyme A desaturase1，SCD1）又稱脂肪酸Δ9-去飽和酶，是催化飽和脂肪酸（SFA）向單不飽和脂肪酸（MUFA）轉變的限速酶，與肥胖、脂肪性肝臟病變、胰島素抵抗等一系列的代謝綜合征及癌癥的發生、發展密切相關。研究SCD1在惡性腫瘤中的作用將為腫瘤患者化療提供新的治療靶點，本文就SCD1的分子結構及其在多種腫瘤發生、發展中的作用和機制做一綜述。

1 硬脂酰輔酶A去飽和酶概述

1.1 SCD的結構

SCD基因早已在多種哺乳動物和人類成功克隆。在人類僅發現2種SCD異構體：SCD1和SCD5。SCD1基因定位于10號染色體q24位點，全長18 kb，已發現有2種編碼轉錄本，區別在于在其末端多聚A尾長度不同。SCD5基因定位于4號染色體q21位點，也存在2種編碼轉錄本：SCD5a和SCD5b，其基本結構為一跨膜4次的單肽鏈，其氨基端和羧基端均定位在細胞內，二者在3'端編碼區存在很大不同。人SCD1氨基酸序列與小鼠的4種異構體及大鼠的2種異構體之間各具有85%的同源性。而SCD5最初認為僅存在于靈長類動物中［1］，但目前發現其在一些哺乳動物及鳥類中也存在，且僅與靈長類動物的SCD異構體有同源性。人類SCD1的啟動子包含一系列不同的轉錄因子結合位點，其中包括NF-1、AP-2、固醇調節元件結合蛋白（SREBP）和過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）等結合位點。人類及小鼠的SCD1基因啟動子上的重要調節序列及其間隔具有高度保守性。

1.2 SCD的組織分布及生物學功能

SCD1在人體多種器官組織中廣泛表達，在腦、肝、心、肺、脂肪組織中高表達。SCD5在胎兒優先表達在腦組織，在髓鞘形成階段受發育性誘導；在成年人的腦和胰腺組織中高表達，在脂肪、心、腎及肺組織中低表達，SCD5調節神經元細胞的增殖和分化［2］，且在老年癡呆癥患者的腦組織中表達水平較高［3］，但其生理及病理作用卻知之甚少。

SCD1是錨定在內質網中的固有膜蛋白，催化棕櫚酰輔酶A和硬脂酰輔酶A為棕櫚油酰輔酶A和油酰輔酶，此兩種產物是膜磷脂、甘油三酯、膽固醇酯、蠟酯和烷基2，3-甘油二酯生物合成優先利用的底物，缺乏時會引起脂質酯化障礙［4］；另外MUFA還可作為信號傳導介質輔助一些神經元細胞完成分化，通過中樞神經系統調節食物攝取等。近年來研究者還發現SCD1在維持能量平衡、調節胰島素敏感性、衰老與壽命以及腫瘤的發生、發展等方面也發揮著重要作用。

1.3 SCD1的調節

發育、飲食成分、激素等多種因素可通過不同途徑調節SCD1活性。一方面胰島素、葡萄糖、果糖、低溫、光、視黃酸等誘導肝SCD1活性；另一方面，多不飽和脂肪酸、共軛亞油酸、乙醇、TNFα、IL-11、甲狀腺激素、瘦素、cAMP、硫代脂肪酸和一些類固醇激素等抑制SCD1活性。PUFA主要通過SREBP-1c依賴途徑抑制SCD1活性。給予高PUFA飲食的大鼠，其SREBP-1c的mRNA及蛋白水平均下降，同時伴隨SCD1的mRNA及蛋白水平下降。此外，高膽固醇飲食可激活大鼠SREBP-1c表達，從而誘導SCD1表達升高。胰島素誘導SCD1的活性，防止其降解；瘦素可以下調肝SCD1的表達和活性［5］。盡管如此，SCD1轉錄調節的具體分子機制仍需進一步闡明。

1.4 SCD1與脂代謝

SCD1在脂代謝的過程中發揮著重要調節作用。SCD1調節脂質合成及脂肪酸β氧化。SCD1缺陷引起SFA蓄積，SFA抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）從而降低細胞內丙二酰輔酶A的水平，而丙二酰輔酶A一方面是脂肪酸生物合成所需，另一方面還可抑制線粒體肉毒堿棕櫚酰轉移酶穿梭系統，該穿梭系統是脂肪酸進入線粒體并在線粒體內氧化的限速步驟。最終表現為脂肪酸合成減弱，氧化增強［6］。

SCD1調節脂代謝的具體分子機制尚未完全清楚。目前發現了至少三種可能的調節機制：對脂肪酸生物合成速率的控制；為脂類大分子的合成提供底物；對控制脂代謝關鍵酶的表達和活性信號網絡的調控。SCD1基因敲除模型小鼠體重減輕、肝臟脂質沉積明顯減少，脂肪酸β氧化酶的基因上調，脂肪酸β氧化增強、脂肪酸合成下降及血脂水平明顯降低，SCD l在脂肪酸代謝和能量代謝平衡中有著重要的調節作用［7-8］。

2 脂代謝與惡性腫瘤

正常人體組織優先利用外源性的脂肪酸，對于腫瘤細胞來說，大約超過90%的脂肪酸通過自身合成。很多脂肪生成相關基因都在腫瘤細胞中具有較高的表達和活性。腫瘤細胞不僅利用自身合成的脂肪酸合成生物膜組分，提供腫瘤細胞增殖必需的物質和能量來源，而且參與腫瘤細胞多種生長和耐藥的信號轉導［9］。

腫瘤細胞通過大量的脂肪酸重頭合成獲得新的膜結構，其中包含一些特殊的脂類成分形成脂筏結構以促進細胞生長相關受體的活化，一些脂類的中間產物如單酰輔酶A還參與了生長因子受體的轉錄調控［10］。一些循環脂類能直接促進腫瘤細胞的生長和轉移［11］。在腫瘤細胞內的脂肪酸從頭合成有助于產生參與調控原癌基因活性的脂類，如磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、卵磷脂是激活并介導增殖和生存信號通路的重要因子，特別是在PI3K/AKT、Ras及Wnt信號通路中［12］。這些研究表明腫瘤細胞通過大量合成脂類，一方面促進細胞膜的形成，支持快速分裂，一方面利用脂代謝中間產物或者翻譯后修飾對促增殖和存活相關通路進行正向調控。

3 SCD1與惡性腫瘤

SCD1是脂肪酸合成的關鍵調控基因，與腫瘤的發生、發展關系十分密切，并牽涉腫瘤發展的多個方面，包括細胞增殖、細胞周期、凋亡、炎癥反應和轉化等［13］。SCD1在多種惡性腫瘤中高表達，基因或藥物學角度抑制SCD1的表達能夠抑制多種不同類型腫瘤細胞的增長、誘導凋亡。而SCD5缺陷對細胞增殖及凋亡影響較小。

3.1 SCD1與乳腺癌的發生和發展呈負相關

Ide等［14］研究發現SCD1在乳腺癌組織中高表達，且乳腺癌組織中卵磷脂（36∶1）的含量較卵磷脂（36∶0）及溶血卵磷脂（18∶0）的含量高；SCDI的表達與乳腺癌的預后呈負相關［15］。Mauvoisin等［16］研究發現SCD1表達下調能明顯抑制β-catenin信號途徑，抑制細胞的增殖和降低細胞的侵襲能力，提示SCD1在乳腺癌中可能扮演癌基因的作用。

3.2 SCD1與肺癌的關系

Scaglia等［17］研究發現SCD1通過抑制脂肪酸的氧化、增加脂質的合成，活化AKT、滅活AMPK信號通路進而促進腫瘤細胞的增殖，增加其侵襲性，提高其生存能力，最終促進了腫瘤的發生；體內實驗表明，抑制SCD1的表達可延遲腫瘤的形成，降低移植瘤的生長速率。Hess等［18］研究也發現抑制肺癌細胞中SCD1的活性，則阻斷細胞周期進展，誘導細胞程序性死亡。

3.3 SCD1與部分消化道腫瘤的關系

Falvella等［19］研究發現SCD1 mRNA在小鼠和大鼠肝癌中的表達水平分別是正常肝組織的10倍和4倍，提示SCD1可能與肝癌發生、發展關系密切。Bansal等［20］研究發現SCD1在肝癌組織及多種肝癌細胞系中高表達，且SCD1表達水平和腫瘤的分化程度呈負相關。在肝癌細胞系中，化療藥物可以導致時間依賴性的PI3K和JNK1/2介導的SCD1表達上調，此現象與癌細胞化療耐藥引起的凋亡程度相平行。遺傳學或藥物學角度抑制SCD1的表達可以抑制細胞的增殖，并增加化療藥物誘導凋亡的敏感性。

Macasek等［21］發現胰腺癌患者血脂中MUFA的比例增高，這一變化與SCD1及Δ5去飽和酶的指數升高有關。胰腺癌患者血漿中的磷脂比例與腫瘤的分期呈負相關。

Mason等［22］通過RNAi干擾技術，分別降低結腸癌細胞（HCT116）中FAS、SCD1、ACC1的表達，導致細胞毒性增加，而這種毒性可以通過加入外源性的脂肪酸逆轉。FAS抑制劑淺藍菌素、C75均可抑制HCT116細胞的活性，而這兩種藥物對棕櫚酸、硬脂酸及油酸的刺激無反應。而ACC1抑制劑TOFA的細胞毒性僅被油酸逆轉，鑒定發現TOFA可以作為一個強有力的SCD1抑制劑。該研究為SCD1作為一個消滅癌細胞的潛在有效靶點提供了實驗依據。

3.4 SCD1與泌尿系腫瘤的關系

von等［23］發現SCD1在腎透明細胞癌組織中高表達，體內、體外實驗均表明SCD1缺陷阻斷細胞的生長、誘導凋亡，促進內質網應激反應。SCD1抑制劑A939572對細胞增殖的抑制呈劑量依賴性，并可增加核糖聚合酶裂解片段（PARP），證實其誘導細胞凋亡，添加油酸后PARP減少，表明油酸可以解救A939572的抑制效應。裸鼠移植瘤模型實驗表明，單獨使用A939572或西羅莫司對腫瘤生長的抑制效應相似，約20%～30%，而二者聯合使用對腫瘤的生長可達到60%的抑制效應。研究SCD1蛋白靶向抑制劑A939572可以為癌癥提供新的臨床治療途徑。

Du等［24］發現FGFR3可刺激SCD1的活性促進膀胱癌的生長，降低FGFR3的表達則抑制脂肪酸的合成及其去飽和化，SREBP1是脂質合成的主要轉錄調節因子，FGFR3依賴PI3K-mTORC1途徑促進SREBP1的裂解，進而激活SREBP1，增加SCD1的表達。體內、外實驗表明SCD1缺陷抑制膀胱癌細胞的增殖，促進凋亡，并抑制體內腫瘤的生長。

Fritz等［25］發現SCD1在前列腺癌組織中高表達，且MUFA/FA的比值增加。SCD1抑制劑BZ36可抑制脂質合成，降低雄激素敏感/耐藥的前列腺癌細胞的生長、增殖，抑制裸鼠移植瘤的生長。BZ36通過抑制PI3K/AKT通路，促進AMPK/GSK 3α/β通路發揮作用。SCD1有望成為阻止前列腺癌形成及發展的治療靶點。

3.5 SCD1與婦科腫瘤的關系

Yang等［26］發現SCD1在宮頸癌組織及宮頸癌細胞系中高表達，siRNA下調SCD1的表達后，宮頸癌細胞的生長及增殖受抑制，凋亡蛋白Bax、caspase-3和caspase-9的表達及活性升高，抗凋亡蛋白Bax表達水平下降，提示SCD1在宮頸癌的發生、發展過程中可能發揮重要作用。

Roongta等［27］通過組織芯片的研究發現SCD1在卵巢癌組織中高表達。該芯片僅包括4例卵巢癌組織和2例正常組織，所以SCD1在卵巢癌中的表達情況尚需擴大樣本量進一步驗證。本文作者前期研究［28］發現SCD1在子宮內膜癌細胞AN3CA中高表達，且受SREBP1的調控。這與Du等［24］的研究結果相符。SCD1在婦科腫瘤中的作用及機制尚需進一步研究。3.6 SCD1與間葉組織來源的惡性腫瘤

Minville-Walz等［29］發現人骨肉瘤U2OS細胞中siRNA抑制SCD1的表達能誘導高水平的caspase-3活性及PARP的裂解，從而促進腫瘤細胞凋亡。盡管上述研究支持SCD1在這些腫瘤中作為癌基因發揮作用，但是Zhang等［30］研究發現SCD1在白血病干細胞中表達下調，其研究提示SCD1在白血病中發揮抑癌基因的作用。

4 基于脂代謝的腫瘤靶向治療

由于腫瘤細胞的異質性，抑制單個促癌信號通路的靶向治療效果不佳。相對于基因突變，代謝特征的改變是下游事件，而且在代謝水平上，不同種類來源的腫瘤都具有類似的特征，如葡萄糖的攝取增加、脂類的合成增加等，因此以腫瘤代謝特征為靶標的腫瘤藥物開發及治療有獨特的優勢。因此，深入了解腫瘤細胞脂代謝調節的具體機制，抑制惡性腫瘤細胞特有的脂肪酸合成，研究及開發脂肪酸合成酶（如FAS、SCD1）的抑制劑，為惡性腫瘤的生物學治療開拓了新思路。

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（2014-03-25收稿）

（2014-05-19修回）

（本文編輯：賈樹明）

Development in the study of the correlation between stearoyl-coenzymeAdesaturase 1 and cancer progression

Weihua LI,Jiaxin YANG

Jiaxin YANG;E-mail:yangjiaxin007@hotmail.com
Department of Obstetrics and Gynecology,Peking Union Medical College Hospital,Peking Union College,Chinese Academy of Medical Science,Beijing 100730,China.

The curative effect of chemotherapy in malignant tumors has been unsatisfactory because of drug resistance and the toxicity of chemotherapeutic drugs.Extensive studies on the metabolism of tumor cells have been undertaken to determine a novel selective antitumor drug.An increasing number of studies have demonstrated the close relation between the malignant behavior of tumor tissues and their specialized energy metabolism.Hyper-lipogenesis is one of the metabolic characteristics of the rapid proliferation of tumor cells.Stearoyl-coenzyme A desaturase 1(SCD1)is a critical enzyme in fatty acid synthesis because it catalyzes the conversion of saturated fatty acids into monounsaturated fatty acids.This enzyme is closely related to obesity,fatty liver disease,insulin resistance, and a series of metabolic syndromes.It is also involved in the occurrence and progression of cancer.Determining the function of SCD1 in malignant tumors would provide a new therapeutic target in chemotherapy.

stearoyl-coenzymeAdesaturase 1,fatty acid synthetase,lipid metabolism,cancer,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140483

中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院婦產科（北京市100730）

楊佳欣 yangjiaxin007@hotmail.com

李衛華 博士。專業方向為婦科腫瘤基礎與臨床。

E-mail：whlynne@163.com