親電取代反應中活性位點預測方法的比較

付 蓉 盧 天 陳飛武

(北京科技大學化學與生物工程學院化學與化學工程系,北京100083)

1 引言

親電取代反應是有機化學反應中最基本的反應類型之一.芳香族化合物的親電取代反應是其典型的代表.常見的包括硝化、鹵化、磺化等反應.不同類型和不同條件下親電反應的具體機理存在一定差異并且存在爭議.由于量子化學研究手段的不斷更新,常常有新的觀點被提出來.1-4目前被廣為接受的親電反應的基本過程可以描繪成圖1.5顯正電性的親電試劑會首先進攻電子豐富的芳環(huán),形成π絡合物.在經(jīng)歷較高勢壘后,它與芳環(huán)上的一個碳原子成鍵而構(gòu)成σ絡合物.這也被稱為Wheland中間體,它是一種碳正離子中間體.最后,質(zhì)子從這個碳上脫去,從而結(jié)束整個反應過程.由于不同位點形成σ絡合物的難易程度存在差異,芳香親電取代反應具有明顯的區(qū)域選擇性.這是由芳香化合物的電子結(jié)構(gòu)特點所決定的.對于取代苯體系而言,取代基的特征會顯著影響苯環(huán)的電子結(jié)構(gòu),因此不同取代基會產(chǎn)生不同的定位效應.除了化合物自身的電子結(jié)構(gòu)特點外,親電試劑類型、位阻效應、溶劑、反應溫度等諸多因素也會影響各個位點發(fā)生親電取代的難易程度,但這些效應往往相對次要.

通過理論方法預測芳環(huán)上發(fā)生親電反應的位點,不僅是理論化學上的一個重要課題,對于實際應用也具有重大意義.若能可靠地預測出不同位點反應活性的高低,由此論證反應的可行性,評估副產(chǎn)物產(chǎn)率,對有機合成路線的設計將起到重要的指導作用,在化工生產(chǎn)上也能防止不必要的浪費而獲得經(jīng)濟效益.理論上預測反應位點最為準確可靠的方法是做從頭算動力學模擬,6它可以將各種影響反應過程的效應全面地考慮.然而從頭算動力學計算過于耗時,很難用于實際問題的討論.另一種分析方法是基于過渡態(tài)理論進行計算,1-3通過反應勢壘考察在不同位點上反應的難易,但這種研究方式較為復雜繁瑣.還有一大類方法完全基于反應物自身性質(zhì)來對反應位點進行預測,可以直接指出不同位點發(fā)生反應的難易,在計算和分析上都非常快捷方便,這正是本文所要討論的方法.這類方法數(shù)目眾多,原理各有不同,包括前線軌道理論、7福井函數(shù)、8雙描述符、9靜電勢、10原子電荷、11平均局部離子化能12等.雖然這類方法得到了廣泛應用,但是它們的可靠性一直以來缺乏系統(tǒng)的檢驗和對比,各自的優(yōu)缺點不甚明確.因此面對新體系時,化學工作者往往難以選擇出最合適的方法來對反應位點進行預測.

圖1 芳香親電取代過程的能量變化示意圖Fig.1 Energy profile for an aromatic electrophilic substitution process

取代苯是親電取代反應最常涉及的反應物,種類豐富,而且不同位點發(fā)生反應的產(chǎn)率數(shù)據(jù)易于獲得,因此是十分理想的測試體系.本文選擇大量的取代苯體系作為測試集,分析對比各種最常用的預測親電位點方法的結(jié)果,并評估它們的可靠性.

2 預測反應位點的方法

2.1 靜電勢

靜電勢描述了位于某一點r的單位正電荷與當前體系的相互作用能10,13-15

其中Z是原子A的核電荷,R代表原子核坐標,ρ是電子密度.由式(1)可見,靜電勢由原子核電荷和電子密度兩部分組成,前者貢獻正值,后者貢獻負值.靜電勢為正(為負),說明此處靜電勢由核(電子)的電荷所主導.在原子核附近靜電勢總為正值,而在離核較遠處靜電勢可正可負,這與體系的電子結(jié)構(gòu)特點直接相關(guān).分子范德華表面上的靜電勢分布長期以來被用于預測親電和親核反應位點,14-19靜電勢越正(越負)的區(qū)域被認為越有可能吸引親核(親電)試劑進攻而發(fā)生反應.通常所選用的范德華表面是由Bader所定義,即電子密度為0.001 a.u.的等值面.20考察分子表面靜電勢分布的常見方法是將靜電勢根據(jù)數(shù)值以不同顏色投影到分子表面上,這樣的圖形化分析十分直觀.但如果想將討論提升到定量層次,可以利用定量分子表面分析算法.21該方法可以確定出靜電勢或平均局部離子化能等實空間函數(shù)在分子范德華表面上的極大點和極小點.通常認為距離分子表面上靜電勢最小點(最大點)位置最近的原子將是最可能發(fā)生親電(親核)反應的位點.

對于苯衍生物,由于芳環(huán)上的原子基本處在同一個平面上,所以也可以計算每個碳原子在垂直于環(huán)平面方向上0.16 nm處(約為碳原子的范德華半徑)的靜電勢,并相互比較大小.22靜電勢越負的碳原子越可能參與親電反應.

2.2 平均局部離子化能

平均局部離子化能(ALIE)早在1990年就被提出,23但近年來才廣泛流行.12,24它的定義為

其中ρ代表總密度,ρi代表第i個占據(jù)的分子軌道所對應的電子密度,εi代表第i個分子軌道的能量.一般意義的電離能是整個體系的性質(zhì),而Iˉ(r)則體現(xiàn)了局部位置上電子的電離能.Iˉ(r)具有廣泛的應用價值,例如展現(xiàn)原子殼層結(jié)構(gòu)、衡量電負性、預測pKa、表現(xiàn)局部極化率等,而它最重要的應用則是預測反應位點.12,24Iˉ(r)數(shù)值越低,表明此處的電子被束縛得越弱,因此活性越高,越容易參與親電或自由基反應.利用定量分子表面分析技術(shù),可以獲得Iˉ(r)在分子表面上的極小點位置和數(shù)值.12,21若某原子處在數(shù)值越小的極小點附近,則該原子的反應活性越高.若原子附近的分子表面上沒有Iˉ(r)極小點出現(xiàn),則表明此原子參與反應的可能性很小.

類似于分析靜電勢,對于苯衍生物也可以計算每個碳原子在垂直于環(huán)平面方向上0.16 nm處的Iˉ(r),22數(shù)值越小的碳原子越可能參與親電或自由基反應.

2.3 原子電荷

原子電荷是對化學體系中電荷分布最簡單、最直觀的描述方式之一.容易理解,電荷越負(越正)的原子越有可能吸引親電(親核)試劑進攻而發(fā)生反應.計算原子電荷的方法極多,常見的如Mulliken、25CHELPG、26NPA、27Hirshfeld、28ADCH、29AIM.30不同方法計算的原子電荷特點不同,往往有較大數(shù)值差異,在文獻11中有詳細的對比討論.在本文中我們將檢驗其中常用的幾種原子電荷預測親電位點的能力.

2.4 前線分子軌道理論

福井謙一31提出的前線軌道理論認為,體系的最高占據(jù)軌道(HOMO)和親電反應有關(guān),體系的最低空軌道(LUMO)和親核反應有關(guān).根據(jù)HOMO或LUMO的軌道成分多少可以判斷發(fā)生親電反應或親核反應的位點.分析HOMO(LUMO)的軌道成分等同于考察這個軌道(設為第i個軌道)的電子密度(ρi=|φi|2))在各原子附近分布的總量.有多種方法都可以計算分子軌道中原子的成分,例如Mulliken方法、AOIM方法、Hirshfeld方法.文獻32對此有詳細的介紹和討論.本文分析HOMO成分使用的是基于自然原子軌道概念(NAOMO)的方法.32這種方法計算速度快,結(jié)果合理,而且基組依賴性很小,十分適合分析占據(jù)軌道的成分.NAOMO的缺點是不適合分析LUMO的成分.

2.5 福井函數(shù)

1984年P(guān)arr和Yang提出的福井函數(shù)是概念密度泛函理論框架中的一個重要概念,8,33,34已被廣泛地用于預測反應位點.通常認為,福井函數(shù)越大的位點,其相應的反應活性也越大.福井函數(shù)定義為

其中N代表當前體系中的電子數(shù),μ是體系化學勢.ν(r)代表原子核對電子產(chǎn)生的吸引勢,由體系的幾何結(jié)構(gòu)所決定.電子密度相對于N的偏導數(shù)在N為整數(shù)時是不連續(xù)的,因而式(3)無法直接計算.通過有限差分近似來計算它的左導數(shù)、右導數(shù)以及二者的平均值,福井函數(shù)可以分別與三種類型反應聯(lián)系起來,即

式中ρN、ρN+1和ρN-1分別代表體系在原始狀態(tài)(N電子)、結(jié)合一個電子狀態(tài)(N+1電子)和電離掉一個電子狀態(tài)(N-1電子)下的電子密度.值得注意的是,由于式(3)要求外勢不變,因此,采用式(4)計算ρN-1(r)、ρN(r)和ρN+1(r)時,體系的幾何結(jié)構(gòu)應當都一樣.

由式(4)可看出,f-展現(xiàn)的是當體系因受到親電試劑進攻而電子轉(zhuǎn)移走時各個位置上電子密度的變化程度,這體現(xiàn)出不同區(qū)域的電子參與親電反應的能力.式(4)也顯示了如果忽略掉軌道的弛豫效應,福井函數(shù)就還原到前線軌道理論.換句話說,前線軌道理論是在軌道弛豫效應不顯著的情況下對福井函數(shù)的一個合理的近似.

最直觀方便的考察福井函數(shù)分布的方式是觀察它的等值面.被福井函數(shù)等值面涵蓋程度越大的原子越可能發(fā)生相應類型的反應.所謂的簡縮福井函數(shù)(CFF)35是將福井函數(shù)收縮到原子上.這樣,每個原子具有一個確切數(shù)值,便于在定量層面上比較不同位點上福井函數(shù)的大小.因此,CFF可以基于原子電荷來計算

值得注意的是基于不同種類原子電荷所得到的CFF往往存在較大差異,從而影響活性位點的判斷結(jié)果.哪種原子電荷最適合計算CFF并不明確,Mulliken、CHELPG、ADCH等計算原子電荷的方法都曾被用來獲得CFF.35-38本文在計算CFF時基于Hirshfeld原子電荷,這種做法的合理性已經(jīng)過檢驗.38

2.6 雙描述符

2005年由Morell、Grand和Toro-Labbé提出的雙描述符(DD)也是在概念密度泛函理論框架下定義的一種實空間函數(shù).9它與福井函數(shù)有密切的關(guān)系33

其中η是體系的化學硬度.通過有限差分近似,可以得到雙描述符的具體計算公式

原文指出DD為負值的區(qū)域易受親電進攻,為正值的部分易受親核進攻.然而在我們的實際研究中發(fā)現(xiàn)這個結(jié)論并非總是合理,一些易于發(fā)生親電反應位點的DD也可能為正值,但數(shù)值通常小于不易發(fā)生親電反應的位點.我們通過DD討論分子內(nèi)各個位點的相對活性時遵循的規(guī)則是:DD數(shù)值越負的區(qū)域越可能是親電位點,數(shù)值越正則越容易遭受親核進攻.

雙描述符與福井函數(shù)的一個明顯差異是,雙描述符可以同時展現(xiàn)親核與親電反應位點而不需要分別考察f+和f-,因此更為便利.即使只討論親電反應,由于雙描述符還引入了N+1狀態(tài)下的電子結(jié)構(gòu)信息,因此結(jié)論與f-也會有所不同.

類似于福井函數(shù),雙描述符的分布通常以等值面圖的方式來考察,但也可以計算簡縮雙描述符(CDD)以便于定量比較每個位點上DD的大小

和計算CFF時一樣,計算CDD時也采用Hirshfeld電荷.

2.7 pz軌道布居數(shù)

芳環(huán)上的π電子及相應的π軌道與各個位點的親電反應活性關(guān)系最為密切.這些軌道由垂直于苯環(huán)的p型原子軌道構(gòu)成.若芳環(huán)處于XY平面,則這些原子軌道就是pz軌道.pz軌道布居數(shù)越大的原子,由于其具有越豐富的π電子,越可能參與親電反應,因此,我們提出以pz軌道布居數(shù)的大小來預測親電反應的活性位點.這種預測方法與原子電荷最主要的區(qū)別是完全排除了σ電子的影響.由于σ電子對于親電反應的影響遠不及π電子直接,所以,將σ電子的干擾排除后將有可能提升預測能力.

由于使用擴展基的量子化學計算中,并沒有明確的原子軌道的概念,32所以需要先還原出原子軌道才能得到其布居數(shù).本文中,我們采用自然布居分析方法(NPA)27來計算價層pz自然原子軌道的布居數(shù),而缺乏化學意義且占據(jù)數(shù)極低的里德堡型pz軌道則完全被忽略.

Pearson的硬軟酸堿理論(HSAB)認為,較硬的路易斯酸容易與較硬的路易斯堿相互作用,較軟的路易斯酸容易與較軟的路易斯堿相互作用.39硬-硬相互作用中靜電作用作為主導,反應物的電子結(jié)構(gòu)變化較小.而對于軟-軟作用,則是軌道相互作用為主導,會產(chǎn)生電子云的明顯極化或電荷轉(zhuǎn)移.在親電反應過程中,電子豐富的底物和缺乏電子的親電試劑分別對應于路易斯堿和路易斯酸.基于HSAB的觀點,我們可以將前述一系列預測反應位點的方法從原理上分為兩大類.一類方法主要是基于靜電效應來進行預測,包括靜電勢、原子電荷、pz軌道布居數(shù),它們著重表現(xiàn)的是不同位點的硬度;而其余的方法,諸如Iˉ(r)和福井函數(shù),它們都體現(xiàn)了不同區(qū)域因電子密度發(fā)生變化而參與反應的能力,故都可以認為是對局部軟度的描述.注意Yang和Parr40曾經(jīng)將局部軟度的計算方法具體地定義為福井函數(shù)與全局軟度的乘積,而本文在涉及到局部軟度時則指的是一種概念,而非特定的計算方式.

形成σ絡合物的過程可以假定分為兩個階段.第一階段的重點是通過靜電吸引將親電試劑拉到反應位點,第二階段是電子發(fā)生轉(zhuǎn)移并伴隨著新鍵生成.因此,體現(xiàn)靜電效應和體現(xiàn)局部軟度的兩大類預測方法在一定程度上是互補的,有人建議相互結(jié)合使用.24但是,當二者的預測結(jié)果相互沖突時,將難以判斷各個位點發(fā)生反應的優(yōu)先順序.有鑒于此,探尋預測能力最佳的單一方法仍是很有必要的.

除本節(jié)介紹的方法之外,還有其它一些手段可以預測和解釋不同位點發(fā)生親電取代活性的大小,例如相對親核/親電性、41Parr函數(shù)、42電子定域化函數(shù)、43,44電子密度拉普拉斯函數(shù)、45,46親電體親合力、47活化硬度、48局部極化能、22局部極化率.49但由于這些方法使用較少或者不很適合本文所研究的體系,在本文中不做討論.

3 測試集和計算方法

本文的測試體系由14個單取代苯和8個雙取代苯組成.在單取代苯當中,8個帶有鄰對位定位基,包括 O-、OH、NH2、CHCH2、NHCOCH3、F、Cl和CH3;其余6個帶有間位定位基,包括CN、CHO、NO2、SO3H、COCH3和CF3.雙取代苯已在圖2中列出,S1至S4所攜帶的兩個取代基的定位效應是協(xié)同的,定位效應能夠相互增強.而C1至C4所攜帶的兩個定位基定位效應是沖突的,定位效應會在一定程度上相互抵消.測試集分子的實驗產(chǎn)率數(shù)據(jù)從文獻50-54中獲得,對應于普通反應條件下的硝化反應.由于硝化反應是最具有代表性的親電取代反應類型,所以將它的產(chǎn)率數(shù)據(jù)作為參考是理想的選擇.

僅僅預測出體系的首要反應位點是不夠的,我們還考察各種預測方法是否能將各個位點之間的反應活性大小的相對差異正確重現(xiàn),因為只有達到這個要求的預測方法才有可能對實驗的產(chǎn)物比例進行估計,并產(chǎn)生實際的應用價值.至于分子間反應活性的相對差異則不屬于本文的討論范疇.為了使計算結(jié)果明確直觀,我們采用“>>”、“>”、“≥”和“≈”這四種符號表示各個位點之間活性的相對大小,它們分別表示“遠遠大于”、“大于”、“大于等于”和“約等于”.我們還根據(jù)預測結(jié)果與實驗結(jié)果的差異對預測結(jié)果進行打分.打分的基本原則是:如果預測的結(jié)果與實驗結(jié)果幾乎完全一致,將會給10分;如果有一定差異,但是能將取代基的基本定位效應表現(xiàn)出來,將會給7分左右;如果預測結(jié)果與實驗結(jié)果相差極大而沒有任何意義,則給0分.由于實際情況較為復雜,分值是根據(jù)預測結(jié)果的合理程度進行酌情調(diào)整的.

圖2 測試集中的雙取代苯體系Fig.2 Disubstituted benzenes in the test set

對于單取代體系,鄰位的兩個碳以及間位的兩個碳都是化學等價的,但由于受到基團的朝向影響,在分子的最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)下它們并非完全等價,因此分析結(jié)果也并不完全一致.我們在計算時將等價的碳的計算結(jié)果取平均來解決此問題.為了使預測結(jié)果與實驗結(jié)果有可比性,實驗測定的鄰位、間位取代的產(chǎn)率都已被除以2.對于雙取代體系,化學等價的碳的計算結(jié)果也同樣被取平均,并且以符號≡注明等價性.

預測親電位點的方法既包含體現(xiàn)局部軟度的方法,也包含基于靜電效應的方法.體現(xiàn)局部軟度的方法我們將檢驗以下7種,它們在下文中被統(tǒng)稱為第一類方法.冒號前標注的是它們在后文中的縮寫.

(1)FF:福井函數(shù)等值面;

(2)CFF:基于Hirshfeld電荷計算的簡縮福井函數(shù);

(3)DD:雙描述符等值面;

(4)CDD:基于Hirshfeld電荷計算的簡縮雙描述符;

(5)HOMO:由NAOMO方法計算的HOMO軌道成分;

(6)ALIEmin:分子范德華表面平均局部離子化能的極小點和數(shù)值;

(7)ALIE(1.6):原子在垂直于環(huán)平面上方0.16 nm處的平均局部離子化能數(shù)值.

基于靜電效應的方法,我們也考慮7種,它們在下文中被統(tǒng)稱為第二類方法.這些方法如下:

(1)ESPmin:分子范德華表面靜電勢極小點的分布和數(shù)值;

(2)ESP(1.6):原子在垂直于環(huán)平面上方0.16 nm處的靜電勢數(shù)值;

(3)pz-pop:垂直于苯環(huán)平面的p型原子軌道的布居數(shù);

(4-7)Hirshfeld、CHELPG、Mulliken、NPA:表示這些方法計算的原子電荷.

本文中電子波函數(shù)的獲得以及幾何結(jié)構(gòu)的優(yōu)化都是通過Gaussian 03程序完成的.55計算過程使用B3LYP雜化泛函56結(jié)合6-31+G*基組.57-59除了CHELPG電荷、NPA電荷以及pz軌道布局數(shù)(pz-pop)采用Gaussian 03程序計算外,其它的計算包括圖像的繪制都是通過我們開發(fā)的Multiwfn多功能波函數(shù)分析程序完成的.此程序可以免費下載.60,61注意由于Mulliken方法對基組的敏感性極高,特別是存在彌散函數(shù)時難以得到有意義的結(jié)果,11,32在計算Mulliken電荷時使用的基組改為6-31G*,而幾何結(jié)構(gòu)依然是在B3LYP/6-31+G*級別下優(yōu)化得到的.

4 結(jié)果與討論

在本節(jié)中,我們依次對第3節(jié)中介紹的含有單個鄰對位定位基的取代苯體系、含有單個間位定位基的取代苯體系,以及同時含有兩個定位基的取代苯體系,采用第2節(jié)介紹的方法來計算相應苯環(huán)上的反應活性位點,并比較和分析每個方法的可靠性.

4.1 含有單個鄰對位定位基的體系

第一類方法和第二類方法對于含有單個鄰對位定位基的體系的預測結(jié)果分別列于表1和表2,以實驗產(chǎn)率為參照所給出的打分同時列于表中.為了便于橫向比較不同方法的整體預測能力以及穩(wěn)健性,在最后兩行也給出了每種方法的平均分和最低分.

由表1可以看出,第一類方法,即各種表現(xiàn)局部軟度的方法都能較好地預測出各個位點親電活性的相對大小,即鄰對位活性最大,間位活性最小.在所有這些方法中,福井函數(shù)表現(xiàn)最為出色,對所有分子給出的各位點反應活性順序都與實驗結(jié)果幾乎完全一致.前線軌道理論的預測結(jié)果與福井函數(shù)極為相符.雙描述符的結(jié)果相較其它方法稍遜一籌.若改用基于Hirshfeld電荷計算的簡縮雙描述符函數(shù)來考察,則結(jié)果會有一定改善.兩種基于ALIE的方法雖然在分析方式上有所不同,但結(jié)果并無顯著差別.若取代基為甲基時,它們的計算結(jié)果都沒有正確地反映鄰位和對位的相對活性大小.

從表2可見,對于含有單個鄰對位定位基的取代苯體系,基于靜電效應的第二類方法的預測結(jié)果整體不理想,平均分顯著低于第一類方法,都出現(xiàn)了至少一次完全預測失敗的情況.在這些方法中,分子表面靜電勢極小點分析方法結(jié)果最差,并且存在兩個主要問題.一個問題是極小點只出現(xiàn)在對位的碳上,這樣,既無法正確體現(xiàn)鄰位定位效應,也無法討論鄰位反應活性.例如圖3(a)所示的苯酚體系.另一問題是極小點往往出現(xiàn)在不合適的位置而導致無法判斷哪個位點更可能參與反應.例如對于取代基是O-的情況,極小點恰出現(xiàn)在苯環(huán)中心處.而對于苯乙烯,極小點則恰出現(xiàn)在鄰位與間位碳之間,以及間位與對位碳之間,如圖3(b).若改用環(huán)平面上方0.16 nm處的靜電勢來討論,結(jié)果仍然很不理想.四種計算原子電荷的方法中,Mulliken電荷結(jié)果最差,Hirshfeld和NPA電荷的預測能力基本相當.但對于取代基為CHCH2的情況,這三種方法都錯誤地高估了間位的反應活性,沒能正確地預測出鄰對位基的定位效應.

表1 第一類預測方法對含有單個鄰對位定位基體系的結(jié)果及打分aTable 1 Results and scores of the first kind of prediction methods for the systems containing single ortho-para directing groupa

表2 第二類預測方法對含有單個鄰對位定位基的體系的結(jié)果及打分aTable 2 Results and scores of the second kind of prediction methods for the systems containing single ortho-para directing groupa

4.2 含有單個間位定位基的體系

表3和表4給出的分別是第一類和第二類預測方法用于含有單個間位定位基的體系的預測結(jié)果和打分.

相對于鄰對位定位基的情況,第一類方法的得分普遍大幅下滑.特別是FF及CFF,雖然它們用于鄰對位定位基非常理想,用于間位定位基時卻經(jīng)常完全失敗.結(jié)果最差的是前線軌道理論,各個測試體系中HOMO分布最大的位點幾乎都是在鄰位,對于氰基取代的情況則是在對位,完全不能表現(xiàn)出間位定位效應.另外,我們發(fā)現(xiàn),利用HOMO分布來預測活性位點還存在兩方面局限性.一方面是HOMO有時主要分布在取代基上而非苯環(huán)上,如圖4(a)和圖4(b)所示的苯甲醛和乙酰苯體系.對這種情況,通過HOMO不可能區(qū)分開苯環(huán)上不同位點的反應活性高低.另一方面,HOMO和HOMO-1的能量差異有時很小,忽視HOMO-1或更低分子軌道的作用是不合理的.例如苯磺酸的情況,HOMO和HOMO-1的能量分別為-7.837和-7.898 eV,僅相差0.061 eV.

圖3 靜電勢極小點在苯酚(a)和苯乙烯(b)范德華表面上的分布Fig.3 Distribution of electrostatic potential minima on the van der Waals surfaces of phenol(a)and styrene(b)

表3 第一類預測方法對含有單個間位定位基的體系的結(jié)果及打分Table 3 Results and scores of the first kind of prediction methods for the systems containing single meta directing group

表4 第二類預測方法對含有單個間位定位基的體系的結(jié)果及打分Table 4 Results and scores of the second kind of prediction methods for the systems containing single meta directing group

雖然CDD的結(jié)果不理想,但是,通過直接考察雙描述符的等值面,可以正確預測出基團的間位定位效應,并且對于一些體系還能正確表現(xiàn)出鄰位和對位的活性差異.類似于分子表面靜電勢極小點分析,分子表面ALIE極小點分析暴露出了同樣的問題.由于極小點位置常常不在碳原子附件,干擾了活性位點的判斷.例如,對于含有CN、CHO和COCH3基團的體系,ALIE極小點都恰好出現(xiàn)在了鄰位和間位碳分界處.若分析方式改為討論每個原子在苯環(huán)上方0.16 nm處的ALIE數(shù)值則可以避免這一問題,而且預測結(jié)果良好.

從表1和表2列出的鄰對位定位基的情況來看,第一類方法明顯優(yōu)于第二類方法.表3和表4列出了兩類方法對間位定位基的預測結(jié)果.盡管兩類方法的預測準確度和可靠性普遍都不很高,整體來看第二類方法還是略優(yōu)于第一類方法.例如對苯甲腈,第一類方法中只有2個方法預測出活性位點在間位,而第二類方法中則有5個預測正確.由表4看出,第二類方法中表現(xiàn)最好的是pz-pop和NPA電荷,平均分最高,而且最低分也不低于7.對于分子表面靜電勢方法,由于極值點出現(xiàn)的位置總是不合適,對諸多情況無法作出判斷,缺乏使用價值.另一方面,苯環(huán)上方0.16 nm處的靜電勢則可以正確地表現(xiàn)出間位定位效應.Hirshfeld電荷雖然平均分較高,但是對于三氟甲基取代的體系卻預測錯了.CHELPG電荷和Mulliken電荷對于含間位定位基的體系表現(xiàn)都很差.

圖4 苯甲醛(a)和乙酰苯(b)的HOMO電子密度等值面圖Fig.4 Isosurface map of electron density of HOMO of benzaldehyde(a)and acetophenone(b)

第一類方法和第二類方法分別適合含有鄰對位取代基和間位取代基的情況,展現(xiàn)出一定互補性,這和這兩類基團對苯環(huán)電子密度的影響有一定聯(lián)系.鄰對位取代基除了鹵素等少數(shù)外,都表現(xiàn)出給電子特征,增加了苯環(huán)上的整體電子密度.盡管鹵素電負性大,通過誘導效應能夠顯著吸電子,但也同時具有給電子共軛效應.在我們測試的含鄰對位定位基的體系中,鄰位和對位碳的pz軌道布居數(shù)都明顯大于1.0.間位取代基則完全表現(xiàn)出吸電子特征,明顯降低了苯環(huán)上整體的電子密度.即便是間位碳,其pz軌道布居數(shù)值也都沒有超過1.0.苯環(huán)上電子越豐富,不僅親電反應越容易發(fā)生,同時電子也越容易極化、轉(zhuǎn)移,軟-軟相互作用越占主導,而反應的區(qū)域選擇性對靜電效應越不敏感.這是為什么描述局部軟度的方法比基于靜電效應的方法更適合鄰對位取代基的情況.反之,當苯環(huán)上電子相對缺乏時,電子云被原子核電荷束縛得較強而不易極化或轉(zhuǎn)移,硬-硬相互作用的地位開始凸顯,靜電效應就成為了決定反應位點的主要因素,這正是描述靜電效應的預測方法在含有間位取代基的情況下表現(xiàn)較好的原因.

4.3 含有雙取代基的體系

對于含有雙取代基的情況,第一類預測方法的結(jié)果列于表5.從平均分來看,所有方法表現(xiàn)較好,特別是CFF和CDD.福井函數(shù)、雙描述符和HOMO成分分析僅對于C2(4-氯甲苯)結(jié)果不佳.其余兩種方法,即分子表面ALIE極小點分析以及環(huán)平面上方0.16 nm處ALIE數(shù)值分析,結(jié)果很相似并且多數(shù)情況下給出了很滿意的預測結(jié)果,但是對于C4(3-羥基苯甲醛)卻沒有正確預測出首要反應位點.

表5 第一類預測方法對雙取代苯的結(jié)果及打分Table 5 Results and scores of the first kind of prediction methods for disubstituted benzenes

表6 第二類預測方法對雙取代苯的結(jié)果及打分Table 6 Results and scores of the second kind of prediction methods for disubstituted benzenes

在測試的8個雙取代體系當中,S1-S4中的兩個取代基的定位效應是協(xié)同的,而C1-C4則是沖突的.因此,原則上來說預測后者的位點活性順序應當更為困難.但是從實際結(jié)果來看預測的準確度并無太大差異.

由表6可見,第二類方法整體來說很不適合預測雙取代苯的活性位點,平均分都較低,而且每種方法都出現(xiàn)了多個零分.這和測試體系中取代基大部分為鄰對位定位基也不無關(guān)系.相對而言,環(huán)平面上方0.16 nm處靜電勢分析適合預測定位效應相協(xié)同的體系,而pz-pop和CHELPG電荷更適合定位效應相沖突的體系,但整體來看它們都有近一半的體系完全預測失敗.表現(xiàn)最差的是分子表面靜電勢極小點分析,此時已完全沒有使用價值,僅對于C1(對甲基苯酚)預測對了反應位點.盡管NPA在原理上與pz-pop有較大關(guān)聯(lián),但表現(xiàn)明顯更差.pz-pop的相對優(yōu)勢在一定程度上表明排除σ電子的影響有助于提高預測能力.

5 結(jié)論

預測親電反應的活性位點具有重要的理論和實際意義.本文系統(tǒng)地介紹了各種常用的親電位點預測方法的原理,并通過14個單取代苯和8個雙取代苯體系對它們進行了測試.得到如下結(jié)論:

(1)描述電子局部軟度的方法十分適合含有單個鄰對位定位基的情況.在這些方法中,福井函數(shù)(包括簡縮福井函數(shù))表現(xiàn)最好,預測準確度很高.它不僅可以預測鄰對位定位效應,通常還可以正確反映出鄰位和對位之間相對反應活性的大小.雙描述符(包括簡縮雙描述符)、平均局部離子化能、HOMO軌道成分分析也有很好的預測能力.不過,這類方法大多不適合用于含有單個間位定位基的情況,特別是福井函數(shù)此時表現(xiàn)很差,而雙描述符卻依然適用.

(2)多數(shù)描述靜電效應的預測方法對于含有單個鄰對位定位基的情況表現(xiàn)較差,但對于含單個間位定位基的情況,其表現(xiàn)稍好于描述局部軟度的方法.盡管如此,這類方法的準確度和可靠性依然不是特別理想.在這些方法中,pz-pop的表現(xiàn)是最為出色的.盡管CHELPG電荷是通過擬合分子表面靜電勢得到的,從原理上講,其對靜電效應的表現(xiàn)應該比其它原子電荷更好,但是從活性位點預測能力上看,CHELPG電荷并不占優(yōu)勢.Mulliken電荷是最為常用的原子電荷模型,然而預測能力卻非常差,應當避免使用.

(3)對于含有雙取代基的體系,描述電子局部軟度的方法整體上比描述靜電效應的方法明顯更可靠.

(4)對取代苯體系,利用分子表面靜電勢的極小點或ALIE的極小點來分析各位點的反應活性,從實際效果上看,還不如直接比較環(huán)平面上方0.16 nm處的靜電勢和ALIE的數(shù)值大小.

(5)綜合來看,考察雙描述符等值面是最可靠的預測各個位點的反應活性大小的方法.盡管此方法并非總是表現(xiàn)得最好,但對于各種測試體系來說,它至少能正確預測出首要反應位點.

雖然本文討論的方法只考慮了反應物自身的電子結(jié)構(gòu),而忽略了親電試劑特征、位阻效應、溶劑以及反應溫度等諸多因素,但是對于當前的測試體系,這些方法對各位點的反應活性順序仍然給出了較準確的預測.由此看來,這些因素是相對次要的,不是起決定作用的.但是在某些情況下它們的影響將不可忽略,尤其是位阻效應.這就需要對現(xiàn)有預測方法進行適當?shù)母倪M.這樣,改進后的方法不僅能定性預測出不同位點反應活性的次序,還有可能定量地預測出各種產(chǎn)物產(chǎn)率的相對大小.

本文測試體系只考察了取代苯體系,這是親電取代反應中最簡單的一類分子.親電取代反應還可以發(fā)生在雜環(huán)及取代雜環(huán)體系(如吡咯、吡啶)、多環(huán)芳烴及衍生物(如萘、馬兜鈴酸)、多環(huán)且含雜原子的體系(如胞嘧啶).這些體系可能會給預測親電反應位點的方法帶來更大的挑戰(zhàn),我們將在后續(xù)工作中進一步檢驗.另外,不同位點上發(fā)生親電反應的勢壘和實驗產(chǎn)率必定有密切關(guān)系,反應勢壘與各種預測方法結(jié)果的相關(guān)性是很值得研究的問題,我們也將在未來進行考察。

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