納米金激光納觀熱效應研究與進展＊

姚翠萍，董艷花，王 晶，張 虹，王萌萌，張鎮西*

(西安交通大學 a.生物醫學信息工程教育部重點實驗室，生命科學與技術學院;b.電氣工程學院，陜西 西安 710049)

0 引言

激光與生物組織相互作用，可產生熱效應、光化學效應、壓強效應、電磁場效應和生物刺激效應等，在臨床應用中熱效應最為普遍。伴隨著納米技術的發展，金屬納米粒子因其良好的光學特性、表面共振特性、波長可調性等被應用到這一領域，在成像技術、疾病尤其是腫瘤的診斷和治療等方面發揮了獨特的優勢。激光、金屬納米粒子、組織之間的相互作用也成為科研工作者關注的熱點。納米金具有突出的表面等離子體共振光吸收特性，易控的表面修飾能力，良好的生物相容性，應用于醫學及臨床研究已經有很長的歷史［1］，因此納米金的光熱效應研究是這一領域研究的一個重點和熱點。

激光與納米金的相互作用在納米金內部和納米金與周圍的介質之間會誘導出不同的效應，衍生出嶄新的生物醫學成像方法和治療應用。在不同條件下，激光照射納米金后，納米金與周圍介質會經歷不同的熱物理效應(圖1)，從而導致在宏觀、微觀和納觀三個層次上產生很多生物學反應和應用，如圖2所示。宏觀應用通常指組織的光熱治療;微觀應用主要指對單個細胞的消融等;納觀應用則包括對細胞膜納米級穿孔，DNA快速消融，納米金可控釋放藥物，選擇性蛋白質失活以及DNA分子手術等［2］。

對于非常精確的分子操作，或者在生物系統內研究大分子行為，納米金的激光納觀熱效應是一種非常獨特而有效的工具。與其他傳統的微觀或者納觀方法(比如原子力顯微鏡)相比，這種效應效率非常高且并行化，比如原子力顯微鏡每天通常只能處理10個分子，而且還需要特殊的專業人才和成熟的儀器［3］。此外，通過靶向納米金可以選擇性地標記到與其尺寸相當的大分子上，比如脂類，蛋白質和DNA等，從而實現非常精確的分子手術。

本文綜述了納米金激光納觀效應的研究進展，包括各種物理學機理及其模型的建立，比較了納米金激光納觀熱效應的測量方法及其優缺點。最后，從生物學應用角度出發，指出進一步發展的可能趨勢。

圖1 激光照射納米金光熱效應原理示意圖。圖中上半部分顯示當照射納米金顆粒的激光能量從左至右不斷上升時，納米金表面溫度不斷升高并發生不同的熱效應。下半部分相變示意圖用實線標注了水和納米金顆粒的熱力學平衡態，用虛線標注了水的旋節線。插入的楔形圖表示在此區域內納米金顆粒周圍的氣壓可能會因為激光的照射而增加Fig.1 Schematic for thermophysical responses of laser GNP heating including the phase diagrams.The top part shows that as the laser power increases from left to right，the particle surface temperature increases and leads to different thermophysical responses.The bottom phase diagram schematic shows the equilibrium thermodynamic states with the solid lines and the spinodal curve of water(nonequilibrium)in the dashed line.The wedge indicates that the pressure may increase near the particle when laser energy is applied

圖2 激光納米金光熱效應不同層次應用示意圖Fig.2 Scaling of characteristic size and times for laser GNP heated systems

1 納米金激光納觀熱效應物理學機理研究及其模型

1.1 納米金激光納觀熱效應機理

由于納米金熱效應在生物醫學領域的廣泛應用，它的熱效應機理也一直是人們研究的熱點。對于納米金的納觀熱效應，人們已經從原子水平對光與其相互作用進行了分析［4-6］。簡單來說，就是入射激光的光子激發納米金中的電子到更高電子能級。電子在大約500飛秒后重新分布，能量達到一個新的平衡狀態，叫做費米電子分布。新的電子溫度比晶格聲子溫度高，這樣在幾個皮秒之內，熱電子把能量傳給晶格聲子。然后熱電子的能量通過聲子-聲子散射被耗散在周圍介質中。圖3給出了不同時間范圍內所發生現象的示意圖。但是必須注意，這些過程并不是按次序相繼發生的。比如，電子-聲子弛豫發生在熱電子到達費米平衡分布之前。對小粒子而言，能量快速損耗到周圍介質中發生在納米金內部電子-聲子熱平衡之前。

要完整地描述上述的物理過程需要三個部分:納米金的熱分析，固體-液體界面上的熱分析以及周圍介質的熱分析。對于納米金的熱效應研究，目前存在三種模型，分別是:單溫度模型(One-temperature model，OTM)，雙溫度模型(Two-temperature model，TTM)和分子動力學模型(Molecular dynamics，MD)。

1.2 單溫度模型

圖3 脈沖激光照射納米金后在不同時間范圍內發生不同效應示意圖Fig.3 Schematic of transient events in pulsed laser activated GNP systemswith schematic oftime scales involved

單溫度模型假設納米金內部只存在一個溫度［7］。當半徑為r0的金屬納米粒子與強度為I0，脈寬為τL的激光相互作用時，由于軔致輻射逆效應激光能量被自由電子吸收，然后把能量傳遞給晶格內的電子氣。在單溫度模型中，假設電子熱能傳遞給聲子子系統的過程特別快，即電子和晶格溫度在任意時刻都相等，Te=Ts。在這個近似中，我們可以只求晶格溫度分布Ts(t，r)，這可以從納米粒子和周圍介質之間的熱質傳輸方程的數值解中獲得:

是拉普拉斯算子;μs(Ts)，C(Ts)，L，ρs和 r0分別為納米粒子的熱導率，比熱，蒸發熱，密度和半徑;Q(t，r)為熱源;jD(Ts)為從納米粒子表面耗散到周圍介質中的熱損耗;S0=4 r02為納米粒子的表面積。由于納米粒子對輻射能量的吸收而產生的內部能量功率密度Q(t，r)通常在整個納米粒子體積內是不均勻的，這種不均一性與納米粒子的尺寸和光學常數(Optical constants)有關。但是由于納米粒子的光學常數 2πr0/λ＜1，我們可以假設 Q(t，r)在整個納米粒子內部是均勻的［8-10］，可以用下列方式表示:

其中Kabs(r0，λ)為納米粒子的吸收效率，f(t)為激光脈沖隨時間變化的剖面形狀。

由于納米粒子表面和周圍介質的熱交換非常快，因此對于相對長的激光脈沖來說，熱損失變得比較重要。假設納米粒子表面的熱損傷僅僅是由于向周圍介質的熱擴散造成的，從納米粒子表面損失的能流密度jD(Ts)可以表示為溫度的非線性函數［10］:

其中μ∞為常溫T∞下周圍介質的熱導率，冪指數s為與周圍介質熱性質有關的一個常數。

在對稱球形情況下，對整個粒子體積積分后并對其進行平均作為粒子的平均溫度，方程式(1)中的納米粒子激光熱力學動態方程可以轉化為如下形式(9):

這里，方程式右邊第一項代表的是由于納米粒子吸收激光能量而累積在球形體積內的熱能。第二項代表的是由于熱擴散作用，熱量從粒子表面擴散到周圍介質中的熱損傷。最后一項代表的是由于粒子汽化產生的熱損傷。汽化作用與激光脈沖的特性和粒子的性質有關，可以分為5個階段:自由分子、對流產生、擴散、汽化和蒸汽的爆炸［11］。例如，在自由分子流的近似中，公式(5)中的汽化項可以寫為:

其中η為調節系數(Accommodation coefficient)。Vs(Ts)、ρs(Ts)分別為在Ts溫度下蒸汽的平均速度和密度。如果納米粒子被加熱的溫度低于粒子材料的相變溫度，那么式(5)中的第三項可以忽略。單溫度模型對于皮秒和納秒級的激光脈沖，能夠給出很好的熱動力學描述［7］，而且畢奧系數非常小，因此在大多數情況下認為納米金內部的溫度均一是很合理的假設。

1.3 雙溫度模型

雙溫度模型描述了納米金內部兩個耦合子系統的瞬態熱行為，即前面所說的電子和晶格聲子，它比單溫度模型要復雜一些［12］。在雙溫度模型中，時間和樣品深度上的溫度弛豫可以用兩個耦合的擴散方程來模擬:一個用來描述電子的熱傳導，另一個用來描述晶格的熱傳導。這兩個方程通過一個中間項聯系起來，這一項正比于電子-聲子耦合系數和電子與晶格之間的溫度差值。Anisimov等人最早推導出這個表達式［13］，Letfullin等人對這一方程進行了改進，不僅增加了納米金表面與周圍介質之間的熱交換過程。而且還考慮了激光照射期間，電子的熱物理參數、粒子以及周圍介質對溫度的依賴關系。因此，改進的雙溫度模型方程有如下的形式:

其中，Q(z)=-ke(?Te/?z)為熱通量;z為垂直于目標表面的方向;ke為電子的導熱系數;S=I0f(t)αexp(-αz)為激光熱源項，f(t)表示激光的形狀;α為材料吸收系數;Ce(Te)和Ci(Ts)為與溫度有關的電子和晶格子系統的熱容(每單位體積)。Letfullin的文章中給出了具體數值和表達式［7］。

對于飛秒激光，雙溫度模型給出了短時間動力學的細節描述，但是已經證明對于更長的激光脈沖(皮秒和納秒)，雙溫度模型不再適用［2］。

1.4 分子動力學模型

分子動力學模型模擬是用于研究納觀現象一個很有用的工具［14］。在這個方法中，人們可以直接在分子水平進行分析。通過對系統中每個分子的運動方程進行求解，就可以得到整個納觀系統的詳細信息。它是在給定勢能下，通過模擬原子運動來研究材料行為的一種計算方法。這種方法以牛頓第二定律運動方程為基礎。通過對運動方程進行積分可以得到系統中描述每個粒子在不同時間點的位置、速度和加速度的軌跡信息，通過統計學分析就可以獲得系統宏觀性質的平均值。在這個方法中，一旦每個原子的位置確定，整個系統的狀態就可以確定。這個方法中最基本的問題是通過對每個原子與其相鄰原子相互作用動力學方程求解［15］，

其中mi和ri分別為原子i的質量和位置，Fij為原子i和j之間的作用力，它由勒納德-瓊斯(Lennard-Jones)勢能給出:

勒納德-瓊斯勢能由下列方程給出:

其中ε為勢阱深度參數，即兩個原子之間的最小勢能;σ為平衡分離參數，即當兩個原子相互作用間勢能為零時它們之間的距離，rij=ri-rj。

模擬中，我們可以選定納米金的體積，進而確定納米金的原子數目，并假設納米金周圍物質的原子數目［16］。通過設定初始條件，即每個原子的初始位置、速度和加速度分布等。然后根據時刻t的狀態迭代計算出t+△t時刻的狀態。物質對激光能量吸收的模擬是通過給系統中每個原子的速度乘以合適的系數來完成［17］。當最終獲得整個系統中所有原子的最新狀態，包括位置、速度和加速度，我們就可以根據統計學原理獲得所需要的宏觀參數，比如溫度可以由下列方程得到［14］:

其中kB為玻爾茲曼常數，N為系統中原子的數目，C為限制約束。

這種方法受到計算速度的限制，并適用于比較簡單的系統。如果系統過于復雜(原子數目過多)，則需要進一步發展計算機技術［2］。

2 納米金激光納觀熱效應測量方法

針對納觀熱效應的測量方法研究也是該領域的一個熱點。納米金納觀效應測量可分為兩種情況:瞬態測量和穩態測量。

2.1 瞬態測量

瞬態效應測量比較困難，通常需要特殊的儀器或技術。目前用來測量瞬態效應的儀器有兩種:時間分辨瞬態吸收光譜儀(技術)和時間分辨X射線光譜儀。Link等人采用時間分辨瞬態吸收光譜技術對不同尺寸和不同形狀納米金與光相互作用中的聲子-電子-聲子相互作用進行了測量［5］。Hu等人采用這種技術測量了聲子-聲子的散射效應，即納米金向周圍介質的熱傳導［18］。他們的實驗結果表明，納米金在溶液的熱傳輸中，熱弛豫時間正比于粒子半徑的平方，與理論相符。

利用時間分辨X射線光譜技術，測量晶格(聲子)的熱擴散，因此可以用作納米金的熱測量儀。此外利用這項技術可以檢測納米金周圍氣泡的產生和生長，Plech等人研究了納米金在飛秒和納秒激光照射下納米金的熱效應，根據測量得到了納米金的溫度變化并檢測了納米金周圍氣泡的產生過程［19-20］。

2.2 穩態測量

相對于瞬態測量，穩態測量要簡單一些，主要通過相變研究(利用冰和脂質體)或利用各種光譜學技術進行測量。表面等離子體共振本身也可以用來研究納米金的熱效應。以下課題組在穩態測量方面開展了卓有成效的工作。

Richardson等人將納米金固定在冰塊中，利用拉曼光譜和光致發光光譜獲得納米金產熱的信號，確定冰塊溶解溫度并和理論值相比較。把理論值和實驗數據結合，最終可以獲得納米金產熱的具體數值［5］。與此相似，Oddershede等人利用光陷技術將納米金固定在二維和三維雙層脂質體膜上，利用膜的相變來研究納米金的激光熱效應［21-22］。他們分析了納米金尺寸和激光功率對溫度的影響，發現對于大粒徑(＞80 nm)的納米金，實驗所獲得的使雙層脂質體膜發生相變的溫度與理論預測相符。Rycenga等人把DDT修飾在納米金的表面，由于DDT的結構變化與溫度有關，利用表面增強拉曼光譜技術測量DDT的結構信息可間接獲得納米金的溫度信息［23］。此外，由于溫度增加可導致一些熒光染料分子旋轉速度增大，這種增量可以利用偏振各向異性變化來測量。Baffou等人就利用這種性質對納米棒周圍的溫度進行了測量，其精度達到0.1℃［24］。與此類似，由于鉺摻雜的氮化鋁鎵的光致發光信號、量子點的輻射與其溫度有關，這些原理分別被用來進行納米金的溫度測量［25-26］。上述幾種方法都是利用某些物質(熒光染料或者量子點等)的某些特性與溫度有關來進行溫度的間接測量。

上述瞬態測量中兩種方法都需要昂貴的儀器，時間分辨瞬態吸收光譜儀(技術)主要用于研究納秒級以下納米金的瞬態效應。但是通常情況下，生物學應用的都是納秒級以上激光的熱效應［2］。對于穩態測量，除了Baffou采用的方法同時具有可靠性、快速測量以及高分辨率的優勢外，其他方法各自都有自己的局限，僅占據某一方面的優勢［24］。在所有穩態測量方法中，最高空間分辨率為300 nm，有些方法甚至不能提供具體的空間分辨率。因此，科學家們仍然在致力于開展測量新方法的相關研究。

3 納米金激光納觀熱效應生物學應用

與上述機理研究和測量方法研究相比，納米金激光納觀熱效應的生物學應用可謂層出不窮。伴隨著激光技術和納米技術的發展，對應用對象發生作用的精準度，都有了顯著提高。下面主要介紹其中的三個方面研究內容。

3.1 納米級細胞膜相變

通過連續激光加熱納米金粒子能夠導致其周圍介質(比如脂質體膜等)的相變。這種方法可以用作熱傳感器(已知脂質體融化的溫度)［21-22］。Urban等人證明加熱的納米金粒子能夠在生物膜內產生一個循環區域，在這個區域內凝膠相磷脂可以轉化為流體相［16］。研究人員觀察到納米金粒子在流體區域的中心運動比較快，當納米金離開這個區域時，運動速度變慢。而當納米金位于凝膠相時，運動停止。通過測量納米金的擴散系數發現，當激光功率增加時，其擴散系數也增大。這表明生物膜的粘性隨著溫度的增加而減小。而當納米金運動到激光焦點時，納米金會隨著激光束的移動而移動。通過這種方法，科學家可能實現在細胞膜內以納米級的精度移動納米金并在細胞膜上刻畫不同的圖案。此外，納米級的細胞膜穿孔可以對穿孔大小進行精確控制，從而實現進一步的藥物遞送或基因轉染等操作。

3.2 超快融化DNA陣列并從納米金上釋放分子

通過調整激光能量，納米金熱效應可以被用來可逆加熱大分子。比如，Stehr等人證明利用300 ns的脈沖激光照射被納米金包被的DNA可以用來融化DNA陣列［27］。尤其是，在微秒范圍內這種熱能可以使雙鏈DNA解鏈。含有不同堿基錯配的雙鏈DNA的熱動力學會有差別，通過紫外可見光譜測量這種差別，可以進行DNA的快速識別和精確分析［27］。此外，利用這種效應可以從納米金上釋放各種分子，尤其是DNA分子，這種釋放分子的機制也是目前科學家重點研究的方向之一［28］。這是因為當脈沖激光照射納米金時，納米金附近局部的高溫變化可以打破納米金與其連接分子的化學鍵，從而無損地釋放納米金上的大分子物質。比如，Jain等人證明采用飛秒脈沖激光照射可以打破金硫鍵從而使DNA鏈可以從納米金表面釋放［29］。利用納米金粒子或者硅核金殼粒子非常高效地釋放熒光染料分子，其釋放機理與DNA分子釋放可能完全不同。近期Braun等人通過紅外激光照射空心納米金球精確控制小干擾RNA的釋放，達到基因沉默的目的［30］。還有報道通過這種方式實現了遠程的抗腫瘤藥物釋放［31］。研究人員還發現從納米金粒子和納米金殼釋放分子的機制也是不同的。比如，從納米金球上釋放分子通過對金硫鍵的控制，而從金納米殼釋放分子則主要取決于逆第爾斯-阿爾德(retro-Diels-Alder)反應。而從納米金球上釋放DNA分子，金硫鍵的打斷也不是唯一的機制［28］，這些現象都值得科學家進一步開展深入研究。

3.3 選擇性蛋白失活

利用高功率脈沖激光，除了有效釋放分子，還可以對納米金連接的分子比如蛋白質實現不可逆的失活。蛋白質的變性或失活是影響細胞功能的一個重要過程，對基礎生物學研究意義重大，同時在基于納米金的熱療中占據了重要的地位。由于納米金具有很強的光吸收性而且在激光照射下具有較好的光穩定性，通常納米金被功能化后連接到蛋白質上用來作為蛋白質熱失活研究的手段。Huettmann等人通過納米金直接連接抗體，通過二抗靶向連接特種蛋白，在激光的作用下證明了這種效應的精確性［32］。Pitsillides等人報道了相似的結果［33］，我們課題組對此也進行了相關研究［34］。通過這種方法可以精確地靶向并選擇性地失活某些致病蛋白，從而彌補遺傳學領域的某些缺陷［2］。除此之外，這種方法同樣可以用來在DNA中敲除某些特定的基因片段［3］，而且對整個染色體的結構不產生影響。由于其精度特別高，因此有人把這種手術稱為次波長分子手術。

目前科學家也在研究短時間高溫失活期間新的蛋白質結構變化的分子動力學模型［35］，新模型的研究有可能使這一技術得以改進并更加成熟，從而使蛋白質選擇性失活達到前所未有的時空分辨率。

4 結論

綜上所述，激光、金屬納米粒子、組織之間的相互作用是一個非常重要的基礎研究課題，屬于包括激光物理、生物傳熱學和醫學的交叉學科研究領域。納米金激光納觀熱效應的研究是目前的一個熱點，主要集中在機理及模型建立、測量方法和生物學應用三個方面。到目前為止，基本的機理闡述已經清楚，有三種模型可以進行精確模擬，盡管各種方法都有其局限。其次，納米金激光納觀熱效應測量方法研究也一直受到科學家們的關注，致力于開發研究更精確的測量方法。此外，納米金激光納觀熱效應的生物醫學應用以其悠久的應用歷史、良好的應用效果、誘人的應用前景吸引著科學家的強烈關注。目前這些效應都應用于比較前沿的研究領域，包括基因分析，基因沉默，基因敲除以及基因轉染等。與之相對應的是，自從1990年人類基因組計劃啟動以來，科學家們取得了舉世矚目的成就，獲得了大量有關疾病的遺傳學信息。人們把治愈很多重大疾病，如腫瘤，艾滋病等的希望寄托在基因測序和基因治療上，紐約時報也發表專題報道這方面的一些突破［36］。因此對納米金激光納觀效應的深入研究必將促進這些前沿領域的進一步發展。

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