用病毒殺死腫瘤

于濤

“病毒”這個名字聽起來就很不友好，從普通感冒到惡性腫瘤，在人類的多種疾病中都能找到它們的身影。流感病毒在歷史上累計導致數以億計的人死亡；乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒目前正侵蝕著超過5億人的肝臟；上千萬人的免疫系統受到人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）的攻擊 ；輪狀病毒每年導致幾十萬嬰幼兒死亡。除此之外，人乳頭瘤病毒（HPV）、日本腦炎病毒、漢坦病毒、狂犬病病毒也在時刻威脅著人類的生命。

不過，就在醫生們絞盡腦汁尋找抗病毒藥物的時候，一些科學家卻在琢磨如何“馴服”病毒幫助人類治療疾病。他們的靈感來源于近一百年前的偶然發現。

被稱為細菌學之父的法國科學家路易斯·巴斯德在1885年發明了狂犬病疫苗，這是一種減毒活疫苗，通過特殊方法處理，降低了狂犬病病毒對狗和人的感染性。巴斯德用他的狂犬病疫苗成功救治了兩名被狂犬咬傷的小男孩，由此拉開了現代免疫學的序幕。

據20世紀初的病歷記載，一位患有宮頸癌的婦女被狗咬傷后向醫生求助，醫生按照標準流程為她接種了狂犬病疫苗。令醫生驚奇的是，這位癌癥病人在接種疫苗后的一段時間里，癌組織竟然減小了許多。與此同時，一名意大利的醫生在一位頸部腫瘤患者身上也觀察到了同樣的現象。這些案例不禁讓科學家開始思考，能否用病毒來治療惡性腫瘤。

惡性腫瘤起始于失控的細胞，這些細胞具有快速和不受限制的分裂能力。快速生長的癌細胞除了會導致人體組織器官受到阻塞和擠壓外，還會破壞所在器官和鄰近器官的功能，并導致疼痛、感染、壞死和出血。而最讓醫生頭疼的是，腫瘤細胞宛如脫了韁的野馬，能夠在人體內四處亂竄，給人體帶來巨大的傷害。

由于快速的生長和轉移，惡性腫瘤的治療一直都很棘手。外科手術治療對于體積較小、未發生廣泛性轉移的原發灶可以達到徹底治愈的效果。體積較大并發生轉移的惡性腫瘤，則要依靠化學治療和放射治療。化學治療和放射治療的原理差別很大，不過目的都是殺死快速分裂的腫瘤細胞。由于靶向性差，這兩種治療方法對人體正常細胞的誤傷很大，也會給病人帶來極大的痛苦和嚴重的后遺癥。所以，如何提高抗腫瘤治療的靶向性，將是未來腫瘤治療的核心問題。

在首次發現減毒狂犬病病毒能夠抑制腫瘤細胞后，許多實驗室都開始了利用病毒治療惡性腫瘤的研究。然而，由于分子生物學技術還未被建立起來，科學家只能利用野生型或者經過處理后減毒的病毒毒株進行實驗。1956年，美國國立癌癥研究所的科學家采用不同血清型的野生型腺病毒對一些宮頸癌患者進行治療，結果顯示，治療組有半數以上患者的腫瘤縮小。另有研究也發現，水痘病毒和麻疹病毒對白血病和一些淋巴瘤具有抑制作用。

然而，無論使用野生型病毒還是減毒毒株，都存在很大的風險。比如，有些病毒本身就具有致癌的風險；有些病毒會導致具有遺傳特質的個體出現嚴重的急性反應；即便經過處理，減毒病毒也存在通過突變回復毒力的可能性。而更讓科學家頭疼的是，給病人接種病毒會激活宿主的免疫反應，還沒等病毒把腫瘤細胞殺死，病毒自己就先被清除掉了。正因為如此，要想使用病毒來治療人類疾病，必須對病毒進行適當的改造。

1953年，沃森和克里克發表了他們的DNA雙螺旋結構，以此為基礎的分子生物學技術開始進入快速發展時期，分子克隆和基因工程等技術的建立使得科學家在分子水平上操縱基因成為可能。乘著分子生物學技術的春風，病毒學家們也開始躍躍欲試，嘗試用各種方法改造病毒。

如果把病毒看做生物，那它們將是世界上最簡單的生物類型。典型的病毒只有十幾個基因，而相比之下，細胞生物的基因數量一般都在成千上萬個。簡單的基因構成，也使得病毒成為最容易進行基因操作的對象之一。

現在正在研究的抗腫瘤病毒主要有兩大類，一類是天然就具有腫瘤細胞感染特異性的病毒，比如呼腸孤病毒、細小病毒和新城疫病毒；另一類是經過人為改造，對腫瘤細胞具有特異殺傷能力的病毒，比如甲型流感病毒、腺病毒、麻疹病毒和單純皰疹病毒。這兩類病毒現在已經成為科學家手中抗擊腫瘤的利器，并且被賦予了一個振奮人心的名字——溶瘤病毒。

科學家使用的天然溶瘤病毒往往不以人類為自然宿主，對人類細胞的感染能力較弱，這在一定程度上保證了安全性。然而，天然溶瘤病毒的可控性差，對于腫瘤細胞的殺傷能力有限，而且容易激活宿主免疫系統而被清除，所以在應用上具有一定的局限性。而經過人為改造的溶瘤病毒在近年來越來越受到科學家的青睞，并且已經在臨床試驗中取得不錯的效果。

對溶瘤病毒的改造過程非常復雜，需要進行大量的實驗驗證，不過總體上的思路都是一致的，那就是專化、強化和弱化。

科學家選擇利用病毒來治療惡性腫瘤，首先看中的是病毒感染細胞的特異性。病毒感染細胞的特異性是由病毒表面蛋白質和宿主細胞表面受體相互作用而決定的，不同病毒對于宿主細胞表面的蛋白質需求不同，所以特定的病毒往往只能感染特定種類的細胞。科學家通過改造溶瘤病毒表面的蛋白質，使得它只認識腫瘤細胞表面特異的蛋白質，這樣就可以最大限度地降低誤傷正常細胞的概率。為了做到雙重保險，科學家給溶瘤病毒加上了腫瘤細胞特異的啟動原件，即便它們誤傷了正常細胞，也不能開啟自己基因組的復制擴增，這樣就不會對正常細胞造成傷害。正是由于進行了嚴格的專化改造，溶瘤病毒具有了傳統放療、化療所不可比擬的靶向性優勢。

溶瘤病毒的關鍵在于“溶瘤”，然而，并不是所有的病毒在感染后都會導致宿主細胞死亡。為了達到目的，科學家往往選擇能夠在腫瘤細胞中大量復制并導致腫瘤細胞裂解死亡的病毒進行研究。與此同時，科學家還會利用各種方法進一步強化溶瘤病毒對于腫瘤細胞的殺傷能力。比如，通過對病毒基因組進行重組，科學家可以將多種抗腫瘤策略整合到同一個溶瘤病毒中，這就將溶瘤病毒變成了“霰彈槍”，使得一種病毒就能達到多角度全方位殲滅腫瘤細胞的效果。

為了防止被宿主強大的免疫系統清除掉，科學家還通過改變溶瘤病毒的“容貌”來幫助它們逃過免疫系統的識別，讓溶瘤病毒能夠發揮更加持久的抗腫瘤作用。另外，在使用溶瘤病毒的時候，還可以通過免疫抑制藥物對宿主進行暫時的免疫抑制或者通過其他方法來弱化病毒激發的宿主免疫反應。

通過以上策略的改造和優化，科學家已經制造出許多高效而安全的溶瘤病毒，其中有一些已經經過衛生部門的審批，開始在病人身上使用。還有相當數量非常具有潛力的溶瘤病毒正在進行臨床前或者臨床試驗，并會在不久的將來走上臨床，幫助人類抗擊腫瘤。

溶瘤病毒作為一種新興抗腫瘤治療手段，依然存在很多顯而易見的問題，還無法在短時間內完全取代傳統的放、化療法。然而，對腫瘤細胞殺傷效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉，使溶瘤病毒成為未來最具有潛力和應用前景的惡性腫瘤治療手段之一。endprint