丁苯酞聯合血栓通對腦梗死患者血清炎性因子及預后影響的臨床研究

張欣

急性腦梗死是神經科常見病和多發病，它具有較高的致殘率和致死率，是威脅中老年人健康的重要疾病之一［1］。急性腦梗死又稱為急性缺血性卒中，如果能夠在急性期盡早的回復缺血區域腦組織的血液循環，則缺血區的腦組織損傷可以得到一定程度的逆轉。溶栓和神經保護治療也逐漸稱為腦梗死治療的兩個重要手段［2］。丁苯酞具有改善神經損傷和保護血管的作用［3］。血栓通具有活血化瘀、抗血栓形成、改善微循環、增加外周血管灌流量、增加頸動脈血流量等作用，在急性腦梗死的治療中被廣泛使用［4］。本研究旨在探索兩種藥物在急性腦梗死治療中的臨床療效及預后，為該類疾病的臨床治療探索更加有效的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月至2013年6月在我院住院并診斷為急性腦梗死患者180例。其中男114例，女66例;年齡52～83歲，平均年齡(70.3±10.5)歲。病例納入標準:(1)所有患者均在48 h內行頭顱CT及MRI檢查證實為急性腦梗死，均符合1995年第四屆全國腦血管會議及2010年全國急性缺血性腦卒中診療指南制定搞定診斷標準。(2)患者均經頸動脈彩色多普勒檢測確定頸動脈內膜中層厚度(CA-IMT)≥1.2mm。病例排除標準:(1)頸動脈超聲顯示管腔內斑塊導致嚴重血流阻塞。(2)合并重度心肺功能不全，重度心率失常。(3)嚴重肝腎功能不全。(4)嚴重感染、惡性腫瘤。(5)急性冠脈綜合征。(6)過敏體質或藥物過敏者。(7)懷孕或哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療:根據患者入院時間，采用隨機數法將患者隨機分為對照組、丁苯酞組和血栓通組，每組60例。3組患者入院后均給予飲食控制、適量運動治療、健康教育。對照組給予:奧扎格雷鈉80 mg加入0.9%0.9%氯化鈉溶液 250 ml中，靜脈滴注，1 次/d，乙酰谷酰胺0.5 g加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，1次/d，依達拉奉30 mg加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，2次/d，低分子肝素鈣5000 U皮下注射，2 次/d，拜阿司匹林片 0.1 g，口服，1 次/d，阿托伐他汀鈣片10 mg，1次/d，連續治療7 d，并對患者酌情使用甘露醇進行脫水治療。丁苯酞組患者在對照組的治療方案基礎上，加用丁苯酞100 ml靜脈滴注，2次/d，連續治療7 d。血栓通組患者在對照組的治療方案基礎上，加用血栓通注射液500 mg 0.9% 氯化鈉溶液250 ml，靜脈滴注，1次/d，連續治療7 d。

1.2.2 患者一般資料收集及血清學指標檢測:記錄所有患者年齡、性別、吸煙史、BMI、血壓等基線資料。取所有患者入院時和治療后清晨空腹靜脈血10 ml置于抗凝管中，4℃下離心后(3000 r/min)取上清獲得血清，將血漿裝入EP管中并在-20℃下保存備用。采用全自動生化檢測儀，檢測患者血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等水平。

IL-2和降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)水平檢測:根據ELISA試劑盒說明書進行逐步操作，試劑盒購自Invitrogen公司。采用標準品繪制標準曲線，測量待測樣本的OD值，對比標準曲線計算待測樣本蛋白濃度。

1.2.3 頸動脈斑塊大小及內膜中層厚度檢測:所有患者入院時及治療后，均采用彩色多普勒超聲診斷儀，周圍血管高頻探頭，探頭頻率為6～12 MHz，檢測范圍包括頸內動脈、頸總動脈和頸外動脈及其分支處。選擇斑塊最大的三處進行測量并記錄斑塊的平均大小，并測量距離頸總動脈分叉2cm處中層內膜厚度。

1.2.4 神經功能評分:對所有患者出院后隨訪90 d，評價并記錄患者入院時和出院后90 d，NIHSS評分、Barthel指數(BI)和改良Rankin量表評分(MRS)，三種評分均有3位高年資醫生評價并核準完成。

1.3 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，多組資料比較采用方差分析，率的比較采用χ2檢驗，相關分析采用Pearson相關檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者年齡、性別比、血壓、BMI、吸煙史、血脂等指標差異均無統計學意義(P ＞0.05)，資料具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較 n=60，

表1 3組患者一般資料比較 n=60，

項目 對照組 丁苯酞組 血栓通組 P值39/21 37/23 38/22 ＞0.05年齡(歲) 71.13 ±9.76 69.22 ±10.06 70.16 ±10.15 ＞0.05收縮壓(mm Hg) 136.25 ±14.53 135.77 ±15.35 135.27 ±14.98 ＞0.05舒張壓(mm Hg) 78.43 ±8.87 78.18 ±9.26 79.05 ±9.11 ＞0.05 BMI(kg/m2) 25.11 ± 3.42 25.74 ± 3.16 24.79 ±3.52 ＞0.05吸煙史(例) 23 24 21 ＞0.05 HDL-C(mmol/L) 0.87 ±0.17 0.91 ±0.24 0.86 ±0.21 ＞0.05 LDL-C(mmol/L) 3.12 ±0.86 3.04 ±0.91 2.95 ±0.84 ＞0.05 TC(mmol/L) 4.51 ±0.82 4.63 ±0.80 4.54 ±0.84 ＞0.05 TG(mmol/L)性別(例，男/女)2.44 ±1.22 2.37 ±1.28 2.41 ±1.32 ＞0.05

2.2 3組患者IL-2和CGRP水平比較 患者入院時，治療前3組患者的血清IL-2和CGRP水平差異均無統計學意義(P ＞0.05)。而治療后，可見3組患者的IL-2和CGRP水平差異均有統計學意義(P ＜0.05)，而血栓通組患者的IL-2和CGRP水平較對照組和丁苯酞組均高(P ＜0.05)。見表2。

2.3 3組頸動脈斑塊大小厚度及內膜中層厚度 3組患者治療前其斑塊大小、厚度及頸動脈內膜中層厚度差異均無統計學意義，經過7 d的治療后，丁苯酞組和血栓通組患者斑塊大小均有顯著的縮小，較治療前有顯著差異(P＜0.05)，但血栓通組和丁苯酞組患者斑塊大小差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后，3組患者的斑塊厚度則較治療前均顯著下降，而丁苯酞組和血栓通組患者差異無統計學意義(P＞0.05)，但均顯著小于對照組(P＜0.05)。丁苯酞組和血栓通組患者治療后CA-IMT均有顯著下降，并且丁苯酞組患者顯著高于血栓通組患者(P＜0.05)。見表3。

表2 3組患者IL-2和CGRP水平比較 n=60，

表2 3組患者IL-2和CGRP水平比較 n=60，

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與丁苯酞組比較，#P ＜0.05

項目 對照組 丁苯酞組 血栓通組IL-2(ng/ml)治療前 1.26 ±0.31 1.25 ±0.33 1.24 ±0.29治療后 0.85 ±0.14 0.35 ±0.09* 0.58 ±0.11*#CGRP(pg/L)治療前 57.32 ±9.54 56.31 ±9.63 58.57 ±10.21治療后 41.47 ±10.35 28.16 ±10.05* 35.73 ±9.31*#

表3 3組頸動脈斑塊大小厚度及內膜中層厚度比較 n=60，

表3 3組頸動脈斑塊大小厚度及內膜中層厚度比較 n=60，

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與丁苯酞組比較，#P ＜0.05

項目 對照組 丁苯酞組 血栓通組斑塊大小(mm2)治療前 23.14 ±7.45 23.67 ±7.93 24.14 ±6.89治療后 20.51 ±6.52 17.19 ±5.82* 17.35 ±4.93*斑塊厚度(mm)治療前 2.34 ±0.56 2.33 ±0.64 2.30 ±0.44治療后 1.94 ±0.43 1.67 ±0.14* 1.74 ±0.22*CA-IMT(mm)治療前 1.63 ±0.46 1.69 ±0.42 1.65 ±0.39治療后 1.42 ±0.33 1.31 ±0.26* 1.18 ±0.24*#

2.4 3組患者預后評分比較 治療前，3組患者NIHSS和 Barthel評分均差異無統計學意義(P＞0.05)。隨訪90 d時，3組患者差異均有統計學意義(P ＜0.05)，而丁苯酞組患者NIHSS評分顯著低于其余2組(P＜0.05)。丁苯酞組和血栓通組患者90 d時Barthel評分顯著高于對照組(P ＜0.05)，但該2組間差異無統計學意義(P＞0.05)。3組患者隨訪90 d后，MRS構成的差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4、5。

表4 3組患者治療前后NIHSS和Barthel評分比較 n=60，

表4 3組患者治療前后NIHSS和Barthel評分比較 n=60，

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與丁苯酞組比較，#P ＜0.05

項目 對照組 丁苯酞組 血栓通組NIHSS治療前 19.64 ±3.58 20.13 ±4.12 19.87 ±3.7790 d 16.21 ±4.12 11.53 ±3.78* 12.87 ±4.14*#Barthel治療前 54.12 ±21.50 55.33 ±19.75 56.13 ±20.2590 d 61.42 ±23.64 79.34 ±24.57* 74.22 ±22.94*

3 討論

急性腦梗死的病理特點為腦組織不同區域發生的急性缺氧、缺血而導致的神經元細胞壞死，壞死或受損細胞的線粒體功能受損，導致細胞毒性產物積聚增多，細胞水腫等。另外線粒體功能障礙還可以引起鈣離子內流而超載，炎性因子的增多等，均可以引起神經元細胞的壞死。腦梗死周圍，常常存在缺血半暗帶，及時挽救這部分神經元細胞的功能，是急性腦梗死治療的重點，對患者日后的神經功能恢復至關重要［5］。

表5 3組患者隨訪90 d后MRS的構成比較 n=60，例(%)

丁苯酞是我國科學家自主研制而成的治療急性腦梗死的化學藥物，其有效成分則為消旋體1-3正丁基苯酚，是一種脂溶性的藥物，可以透過血腦屏障發揮藥理作用。丁苯酞能偶減少神經元細胞中線粒體電子傳遞鏈細胞色素C的釋放，降低caspase-3的激活，阻止神經元細胞凋亡［6］。它還能夠增加腦組織缺血缺氧區域的線粒體Na-K-ATP酶、過氧化物歧化酶，防止脂質過氧化。丁苯酞還能夠通過抑制超氧陰離子自由基的形成，從而發揮保護神經元的作用。另外，它還能夠抑制谷氨酸的釋放，解除血管痙攣，防止血小板聚集等作用。在缺血性卒中，具有較高的治療作用［7］。

血栓通的主要成分則為三七總皂苷，它具有活血化瘀、消腫止痛、滋補等作用。有研究表明，血栓通能夠有效改善微循環、抑制血小板聚集、防止血栓形成和減少神經元壞死、減少缺血區及周圍半暗帶的氧自由基生成。同時，血栓通還能夠降低纖維蛋白原濃度、改變紅細胞的變性能力，提高其到達缺氧缺血區域的數量，達到其治療作用［8－12］。

本研究選取我院住院并診斷為急性腦梗死的患者，采用不同的治療方法。結果顯示，隨機分組后，3組患者的基線資料，例如年齡、性別、血壓、BMI、吸煙史、血脂等指標均無差異(P ＞0.05)，這表明我們隨機分組后，三組患者的可比性較強。對炎性因子的檢測，我們發現，治療前3組患者的IL-2和CGRP水平無統計學差異(P＞0.05)，而經過7 d的不同治療后，3組患者血清IL-2和CGRP水平均有不同程度的下降，但丁苯酞組的患者IL-2和CGRP水平下降更明顯，優于血栓通組。這表明血栓通的抑制急性腦梗死引發的炎癥作用較丁苯酞要強。我們對3組患者的頸動脈斑塊大小厚度及內膜中層厚度比較后發現，丁苯酞組和血栓通組在斑塊大小和厚度改善方面無明顯差異(P＞0.05)，但均優于對照組(P ＜ 0.05)，而在改善CA-IMT方面，丁苯酞則劣于血栓通。為了比較幾種治療方案對急性腦梗死患者預后的影響，我們采用不同評分系統進行評價。結果顯示，丁苯酞組的NIHSS和Barthel評分改善情況最顯著，優于其余2組。并且丁苯酞組MRS評分的0～1分患者高達60%，顯著高于其余2組。這表明在預后方面，丁苯酞的效果優于其余2組。

綜上所述，丁苯酞和血栓通在急性腦梗死的治療中，均具有較好的臨床療效，然而丁苯酞在抑制炎癥方面作用較強，能夠通過抑制炎癥而發揮神經保護作用［13－15］。而血栓通在改善頸動脈內膜中層厚度方面由于丁苯酞。由于本研究選取的病例數量有限，在今后的研究中，我們將擴大病例選取范圍，觀察不同劑量丁苯酞和血栓通在急性腦梗死治療中的作用差異，并找到兩種藥物聯合使用的最佳療效劑量配比，為臨床治療提供更有利的證據。

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