DL-正纈氨酸合成工藝的研究和改進

釧永明，李宏利，蔣 琳，季四平，袁明龍

（云南民族大學云南省生物高分子功能材料工程技術研究中心，云南昆明650500）

DL-正纈氨酸合成工藝的研究和改進

釧永明，李宏利，蔣 琳，季四平，袁明龍

（云南民族大學云南省生物高分子功能材料工程技術研究中心，云南昆明650500）

報道了一種改進的合成DL-正纈氨酸的方法，以正戊酸為起始原料，通過酰氯化、羰基α-溴化，酰氯水解后先制得α-溴代的正戊酸，再通過氨解反應制得DL-正纈氨酸.經4步反應得到DL-正纈氨酸，總收率為67%.與現有方法相比較，反應條件溫和，反應活性高，操作簡便，試劑廉價易得，產物收率高.

DL-正纈氨酸；正戊酸；溴化；氨解

DL-正纈氨酸作為一種非天然的直鏈氨基酸，通常采用人工合成的方法得到.它是一些手性藥物的重要原料和中間體，特別是具有光學純度的正纈氨酸.L-正纈氨酸，是合成治療各種高血壓與充血性心力衰竭藥物培哚普利的關鍵中間體；而D-正纈氨酸則可以作為D-型手性源定向合成一些具有D-型結構的大環內脂如Pamamycin-607及生物堿（R）-瓢蟲素內酯Epilachene［1］.具有單一旋光性的正纈氨酸可以通過拆分外消旋的DL-正纈氨酸而獲得，也可以直接合成獲得，相關的報道較少.本項目研究針對現有報道技術中存在的問題，結合文獻中的報道，我們選擇以正戊酸為起始原料，通過酰氯化、羧基α-位溴代，酰氯水解后先制得α-位溴代的正戊酸，再通過氨解反應制得DL-正纈氨酸［2-9］.本研究主要集中于設計出一條簡單可行，環境友好，成本低，生產周期短的合成DL-正纈氨酸的工藝路線.DL-正纈氨酸的合成方案如圖1所示.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

正戊酸、二氯亞砜、液溴等化學試劑均為市售分析純試劑（成都科龍試劑公司）.

Bruker Advance 400型核磁共振波譜儀（德國布魯克公司）.

1.2 實驗方法

1.2.1 α-溴代正戊酰氯（3）的制備

反應瓶中加入正戊酸（1）（51 g，0.5mol）、氯化亞砜（72.6mL，1mol），80℃下回流反應到基本沒有氣體放出，冷卻到室溫，蒸餾（或旋蒸）除去過量的氯化亞砜，所得正戊酰氯（2）未經純化.在配置機械攪拌、回流冷凝管、氯化鈣干燥管、氣體吸收裝置和溫度計的反應瓶中，室溫下用恒壓滴液漏斗逐滴加入用等體積濃硫酸干燥過的溴素（30.7mL，0.6mol），滴加速度控制在溴素的顏色能迅速褪去為宜，反應生成的HBr氣體用堿水吸收；滴加完畢后，升溫至80℃左右，反應12 h，停止加熱攪拌，靜置冷卻，用氮氣吹除去HBr氣體和少量的溴素后，水泵減壓蒸餾收集穩定餾分88～90℃／9 mmHg得到2-溴代正戊酰氯（3）92.5 g，收率92.8%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：0.97～1.01（t，1H），1.47～1.58（m，2H），2.11～2.18（m，2H），4.53～4.57（t，1H）.

1.2.2 α-溴代正戊酸（4）的制備

反應瓶中加入α-溴代正戊酰氯（3）（55 g，0.276mol）和水（40mL），室溫下攪拌反應3 h，靜置分液，下層水相用乙酸乙酯萃取3次（150mL×3），與上層有機相合并，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，干燥后得α-溴代正戊酸（4）42 g，收率84.2%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：0.94～1.00（t，1H），1.47～1.58（m，2H），1.98～2.13（m，2H），4.01～4.28（t，1H），11.40（s，1H）.

1.2.3 DL-正纈氨酸（5）的制備

取α-溴代正戊酸（4）（32.4 g，0.179mol）和水（30mL）于高壓釜內，通入氨氣（鋼瓶裝），保持高壓釜內的壓力為0.1～0.3MPa，于65℃下反應12 h，高壓釜冷卻后，排出釜內殘余的氨氣，反應液過濾，用冰水和冷的乙醇洗滌白色固體，干燥即得到DL-正纈氨酸（5），母液中有少量的產物殘余，濃縮后可用陽離子交換樹脂純化回收產物.合并得DL-正纈氨酸（5）18 g，收率85.8%.1H NMR（400 MHz，D2O）δ：0.883～0.919（t，1H），1.293～1.412（m，2H），1.729～1.842（m，2H），3.674～3.705（t，1H），11.40（s，1H）.13CNMR（100 MHz，D2O）δ：12.87，17.76，32.46，54.59，175.07.

2 結果與討論

文獻中報道的合成DL-正纈氨酸的方法主要分為以下幾種：

1）日本專利JP7553587采用發酵法制取，產量約為3.79 g／L，遠低于一般發酵生產氨基酸的產量，難以滿足工業化生產的需要；

2）中國專利CN1651400采用正丁醛和丙酮氰醇為原料合成L-正纈氨酸的方法［2］，但是該專利采用有劇毒的丙酮氰醇作為反應原料，并且丙酮氰醇不易得，價格偏高，存在有其局限性；中國專利CN101007772對其進行了一定改進［4］，采用了氰化鈉代替丙酮氰醇為反應原料，降低了反應成本，但是同樣存在著使用劇毒化工原料，反應步驟多，總收率不高的問題；

3）陳新志在中國專利CN1962613和CN101007774A中公開了以正戊酸為原料，通過酰氯化、溴化、氨化、拆分、重結晶、水解等步驟分別合成L-型和D-型正纈氨酸的技術［3-4］，避免了使用劇毒原料，降低了生產成本，但是反應總收率不高；

4）呂亮在中國專利CN101508654A中也報道了使用正戊酸為起始原料［5］，通過直接正戊酸α-位溴化、氨化合成DL-正纈氨酸的工藝，減少了反應步驟，提高了反應的收率，但是仍然存在著諸如羧酸的α-位直接溴化操作不便，產物與原料不易分離等缺點.本文針對上述報道技術中存在的問題，綜合上述各文獻中的優點，擬設計出一條工藝簡單，收率高，成本低，生產周期短的合成DL-正纈氨酸的合成方法.本文以正戊酸為起始原料，通過酰氯化、羰基α-位溴代，酰氯水解后先制得α-位溴代的正戊酸，再通過氨解反應制得DL-正纈氨酸.正戊酸（1）先與二氯亞砜反應生成正戊酰氯（2），利用羰基的α-位溴代反應中酰氯的活性比羧酸活性要高的特點，一鍋法對反應得到的正戊酰氯（2）進行羰基α-溴代，反應完成后，通入氮氣，利用堿液吸收裝置除去過量的液溴和反應生成的溴化氫氣體；最后減壓蒸餾得到α-溴代正戊酰氯（3），所得α-溴代正戊酰氯（3）純度非常高，收率達到92.8%，可直接用于下一步反應.α-溴代正戊酰氯（3）在水中發生水解反應得到α-溴代正戊酸（4），此步反應比文獻報道使用正戊酸直接進行α-位溴代制備α-溴代正戊酸的工藝路線多了2步，但是相比之下，操作要更簡單，得到的產物更易于分離且產物的純度要高很多.α-溴代正戊酸（4）最后與氨氣在高壓釜中發生胺解反應得到DL-正纈氨酸［3-9］，此步反應壓力要求不高，反應溫度適中，反應完畢后過濾洗滌就可得到純度較高的DL-正纈氨酸（5）產品.

3 結語

本法以廉價易得的正戊酸為起始原料，經過4步反應合成了DL-正纈氨酸，總收率為67%，產品經過1H NMR確證，改進后的合成路線革除了文獻報道方法中毒性大的反應試劑，同時也提高了反應物的活性，反應條件較溫和，操作簡便，具有較好的產業化前景.

［1］錢超.培哚普利及其中間體的合成工藝研究［D］.杭州：浙江大學，2006：13-14.

［2］王旭.一種L-正纈氨酸的合成方法：中國，1651400A［P］.2005-8-10.

［3］陳新志，錢超.一種L-正纈氨酸的合成方法：中國，1962613A［P］.2007-5-16.

［4］陳新志，錢超.一種用正戊酸合成D-正纈氨酸的方法：中國，101007774A［P］.2007-8-1.

［5］呂亮.一種D，L-正纈氨酸的合成方法：中國，101508654A［P］.2009-8-19.

［6］SAYLES D C，DEGERING E F.New synthetic methods for the preparation of lysine［J］.Journal of the American Chemical Society，1949，71，161-3164.

［7］KIMIAKI H，KEN-ICHI N，JYOJI K，et al，Studies on angiotensin converting enzyme inhibitors.4.synthesis and angiotensin converting enzyme inhibitory activities of3-Acyl-l-alkyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxyl Aiccid derivatives［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1989，32（2）：289-297.

［8］MCCOLLOM TM.The influence of minerals on decomposition of the n-alkyl-α-amino acid norvaline under hydrothermal conditions［J］.Geochimica et Cosmochimica Acta，2013，104：330-357.

［9］HIKARU H，TAKASHI I，KAZUKIO，et al.Synthesis，structure，and function of PCP pincer transition-metal-complex-bound norvaline derivatives［J］.Synlett，2013，24（15）：1910-1914.

（責任編輯 王 琳）

Research and improvement on the synthesis process of DL-valine

CHUAN Yong-ming，LI Hong-li，JIANG Lin，JI Si-ping，YUAN Ming-long
（Engineering Research Center of Biopolymer Functional Materials of Yunnan，Yunnan Minzu University，Kunming 650500，China）

Aiming at the synthesis of DL-norvaline，an improved synthetic process of DL-novaline from nvaleric acid via the chloroformylation，bromination of carbonyl α-position，hydrolyzed and ammonolysis reactions was reported，with the total yield being 67%.Compared with reported methods，the improved process had some advantages such as mild reaction conditions，high reactivity，easy operation，readily available reagents and high product yield.

DL-valine，n-valeric acid，bromination，ammonolysis.

O621.3

A

1672-8513（2014）06-0408-03

2014-03-26.

云南省教育廳科學研究基金（2013Z036）.

釧永明（1983-），男，博士，講師.主要研究方向：有機合成與不對稱催化.