多奈哌齊聯合腦蛋白水解物注射液和銀杏葉提取物治療阿爾茨海默病的療效評價

王吉，胡智，申明達，翟鑫，李勇，杜凱音，王津，陳春雷，張寶和

（解放軍海軍總醫院干部保健科，北京 100037）

多奈哌齊聯合腦蛋白水解物注射液和銀杏葉提取物治療阿爾茨海默病的療效評價

王吉，胡智，申明達，翟鑫，李勇，杜凱音，王津，陳春雷，張寶和

（解放軍海軍總醫院干部保健科，北京 100037）

目的評價鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物注射液和銀杏葉提取物對阿爾茨海默病患者認知功能、日常行為功能障礙的改善作用。方法收集132例患者隨機分為2個組，鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組66例（聯合治療組），鹽酸多奈哌齊治療組66例（鹽酸多奈哌齊組），2個組年齡、性別及病情等一般情況差異無統計學意義。兩組患者分別在治療前、治療后3、6、12個月進行簡易智能精神狀態MMSE量表、日常生活功能ADL量表的測評。治療前、治療中和治療結束后均檢測肝腎功和心電圖。結果鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組治療阿爾茨海默病患者3個月、6個月和12個月后，認知功能的改善和行為能力的改善均明顯好于鹽酸多奈哌齊治療組（P＜0.01）。結論鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物聯合應用改善阿爾茨海默病認知功能和行為能力的效果優于單用鹽酸多奈哌齊，且無明顯副作用。

阿爾茨海默病；膽堿酯酶抑制劑；銀杏素

大量研究認為阿爾茨海默病（AD）與腦微血管病變密切相關，如動脈粥樣硬化、腦卒中、高血壓、冠心病、糖尿病等均能增大AD的患病風險和嚴重度［1-2］。目前發現選擇性中樞膽堿酯酶抑制劑對AD治療效果并不十分理想。本研究觀察了鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物聯合治療阿爾茨海默病的臨床效果，希望為臨床老年性癡呆的治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例2008年7月至2012年5月在解放軍總醫院門診或住院的患者。病例納入標準：（1）60歲以上，男女不限；（2）Hachinski評分＜4分，排除血管性癡呆；（3）漢密爾頓抑郁量表＜17分，排除抑郁癥。老年性癡呆診斷標準：用簡易智能

量表（MMSE）檢查，評分在正常值以下，影像學頭顱CT或頭顱MR正常，可診斷。MMSE評分：滿分為30分，文盲得分≤17分為有老年性癡呆，小學文化得分≤20分為有老年性癡呆，中學及以上文化≤24分為有老年性癡呆；＜5分者不入選本實驗。

1.2 病例排除標準 （1）意識障礙；（2）伴有影響認知功能的其他神經系統疾病（如嚴重的Parkinson病）；（3）嚴重器質性疾病、腦出血、腦血栓、嚴重的冠心病、嚴重的肝腎功能損害、嚴重的糖尿病、嚴重聽力及視力障礙；（4）入院前持續存在言語障礙等影響對認知功能的評估的疾病；（5）嚴重的腦瘤或腦手術史及外地居住者。

1.3 治療方法 入選132名患者，根據隨機數字表分為A、B兩組：A組在常規應用鹽酸多奈哌齊基礎上聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組（聯合治療組）66例，鹽酸多奈哌齊（日本衛才藥廠產）5 mg，口服，每日1次，連續服藥3個月；腦蛋白水解物注射液（CL，奧地利依比威大藥廠產）30 mL，加入0.9%氯化鈉溶液250 mL中靜脈滴注，每日1次，連續使用15 d，同時銀杏葉提取物注射液（德國威瑪舒培博士藥廠產）70 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 mL中靜脈滴注，連續使用15 d后繼續口服銀杏葉提取物片，2片，3次／d，連續治療12個月，其中腦蛋白水解物注射液及銀杏葉提取物注射液的治療每3個月治療1次，共4次。B組單用鹽酸多奈哌齊治療組（鹽酸多奈哌齊組）66例，鹽酸多奈哌齊5mg，口服，每日1次，連續服藥12個月。兩組患者分別在治療前，治療后3、6、12個月進行MMSE量表、ADL量表的測評。治療前、治療中和治療結束后均檢測肝功能、腎功能、血常規、尿常規及心電圖。研究過程中聯合治療組脫落3例，鹽酸多奈哌齊組脫落2例，其余患者均完成試驗研究。兩組年齡、性別及病情等一般情況差異無統計學意義。

1.4 療效評定 （1）以簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）檢測患者治療前后的認知功能（定向力、記憶力、計算力、語言能力、視空間及運用能力等），以增分率判斷療效，顯效：增分率＞20%；有效：增分率＞12%；無效：增分率＜12%；（2）臨床癡呆程度量表（CDR）檢測患者的癡呆程度；（3）以日常生活活動能力量表（ADL）檢測患者生活自理能力，以分值評定。

1.5 統計學處理 所有數據使用SPSS17.0統計軟件進行處理，數據以±s表示，計量資料比較采用自身配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療對老年性癡呆認知功能的改善 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組在3個月、6個月和12個月后，認知功能的改善明顯好于鹽酸多奈哌齊治療組，見表1。

表1 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆MMSE評分變化（±s，分）

表1 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆MMSE評分變化（±s，分）

注：鹽酸多奈哌齊組治療前后比較，aP＜0.05，cP＜0.01；兩組間比較，bP＜0.05，dP＜0.01

個月后鹽酸多奈哌齊組66 15.5±3.5 17.7±2.7a19.1±1.6c20.0±2.1組別例數治療前治療3個月后治療6個月后治療12 c聯合治療組66 15.3±3.7 18.9±2.3b21.1±1.8d22.4±2.6d

2.2 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療對老年性癡呆行為能力的改善 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組在治療3個月、6個月和12個月后，行為能力的改善明顯好于鹽酸多奈哌齊治療組，見表2。

表2 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆ADL評分變化（±s，分）

表2 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆ADL評分變化（±s，分）

注：鹽酸多奈哌齊組治療前后比較，aP＜0.05，cP＜0.01；兩組間比較，bP＜0.05，dP＜0.01

個月后鹽酸多奈哌齊組66 48.1±6.2 46.6±5.3a44.6±5.4c42.9±6.2組別例數治療前治療3個月后治療6個月后治療12 c聯合治療組66 47.9±6.4 45.4±6.3b42.8±4.8d39.6±5.9d

2.3 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆對認知功能的療效 鹽酸多奈哌齊聯合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆12個月后對認知功能的療效的比較，顯效率和總有效率皆明顯高于單用鹽酸多奈哌齊組，見表3。

表3 兩組患者治療后認知功能療效比較

2.4 不良反應 兩組患者治療前、治療中、治療后對肝功能、腎功能、血常規、尿常規及心電圖的檢查均無明顯變化，未出現明顯不良反應。

3 討論

鹽酸多奈哌齊是經FDA批準的一種可逆的、相對特異性乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI），選擇性抑制中樞神經系統中乙酰膽堿的降解，增加神經細胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，從而加強了膽堿能作用，通過擬膽堿機制增加大腦皮層膽堿水平，能有效治療輕中度老年性癡呆［3-5］改善AD患者的認知功能障礙。腦蛋白水解物注射液是一種豬腦蛋白水解提取物，對神經發育有調節作用，可以影響神經細胞的分化，同時對軸索的伸展方向有影響，還能夠提高腦內葡萄糖和氧，有助于腦功能恢復，對中樞膽堿能神經元的存活及突起的生長有促進作用［6］，有研究表明腦蛋白水解物注射液能夠提高葡萄糖通過血腦屏障的量，長期應用腦蛋白水解物注射液能夠顯著降低腦內乳酸水平，提高患者的警覺程度，改善注意力和記憶力，有助于改善AD患者的記憶、智力和認知能力［7-10］。銀杏葉提取物為第四代銀杏提取劑，含有24%銀杏黃銅苷，6%的帖類，具有多方面的生物效應，能調節血流量、清除自由基、拮抗血小板源衍生物（PAF）、增強中樞神經系統功能以及改善血流動力學狀況作用，能增強大腦血流最、降低大腦血管阻力，能影響腦的調節功能，增加海馬部位的M膽堿受體，可防止線粒體氧化應激，使線粒體功能的改變減輕，改善與年齡相關的記憶力功能，能通過減輕B淀粉樣蛋白相關肽對膽堿能傳遞的抑制效應而產生抗遺忘作用［11-13］。

鹽酸多奈哌齊對AD的治療療效肯定，但不能令人十分滿意，在應用鹽酸多奈哌齊治療AD的基礎上再利用銀杏葉對腦血管、腦代謝的特有功能，結合營養腦細胞、促進腦代謝藥物施普善，在改善患者的智力、生活能力、記憶等方面均有比較明確的療效，治療效果明顯優于單用鹽酸多奈哌齊，且在使用過程中未發生不良反應。但由于銀杏葉提取物及腦蛋白水解物注射液需要靜脈給藥，給患者帶來一定不便。

［1］ Samanta MK，Wilson B，Santhi K，et al.Alzheimer disease and itsmanagement：a review［J］.Am J Ther，2006，13（6）：516-526.

［2］ 錢采砋.腦微血管病變與Alzheimer病［J］.中華神經科雜志，2003，36（5）：395-397.

［3］ Howard RJ，Juszczak E，Ballard CG，et al.Donepezil for the treatment of agitation in Alzheimer’s disease［J］.N Engl JMed，2007，357（14）：1382.

［4］ Petersen RC，Thomas RG，Grundman M，et al.Vitamin E and donepzil for the treatment of mild cognitive impairment［J］.N Engl JMed，2005，352（23）：79-88.

［5］ 賈建平.重視血管性認知障礙的早期診斷和干預［J］.中華神經科雜志，2005，38（1）：426.

［6］ Beach TG，Wilson JR，Sue LI，etal.Circle ofWillis atherosclerosis：association with Alzheimer’s disease，neuritic plaques and neurofibrillary tangles［J］.Acta Neuropathol，2007，113（1）：13-21.

［7］ Alvarez XA，Cacabelos R，Laredo M，et al.A 24-week，double-blind，placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patientswithmild tomoderate Alzheimer’s disease［J］.Eur JNeurol，2006，13（1）：43-54.

［8］ 田菁.腦蛋白水解物臨床應用研究進展［J］.中國醫學創新，2010，7（2）：121-122.

［9］ 于秀軍，循林羲孝，郭力.腦蛋白水解物注射液改善阿爾茨海默病認知功能的機制探究［J］.腦與神經疾病雜志，2009，18（2）：89-92.

［10］Muresanu DF，Alvarez XA，Moessler H，etal.A pilot study to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG in vascular dementia：cognitive imp rovement correlates with qEEG acceleration［J］.JNeurolSci，2008，267（122）：112-114.

［11］陳彪，馬秋蘭.阿爾茨海默病因學研究進展及治療展望［J］.中華神經科雜志，2003，36（2）：158-460.

［12］Le Bars PL，Velasco FM，Ferguson JM，et al.Influence of the severity of cognitive impairment on the effect of the Gnkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer＇s disease［J］.Neuropsychobiology，2002，45（1）：19-26.

［13］Joseph A.Mix，W.David Crews Jr.A double-blind，placebo-controlled，randomized trial of Ginkgo biloba extract EGb761 in a sample of cognitively intact older adults：neuropsychological findings［J］.Hum Psychopharmacol，2002，17（6）：267-277.

The effect of donepezil combined with cerebrolysin and ginkgo biloba on alzheimer＇s disease

WANG Ji，HU Zhi，SHEN Mingda，ZHAIXin，LIYong，DU Kaiyin，WANG Jin，CHEN Chunlei，ZHANG Baohe（Cadre Department of Health Care，PLAGeneral Hospital of Navy，Beijing 100037，China）

ZHANG Baohe，Email：zbh129778＠sina.com

ObjectiveTo investigate the effect of Donepezil combined with Cerebrolysin（CL）and Ginkgo biloba（Egb761）in the treatment of aged patientswith Alzheimer＇s disease on cognitive function and behavioral disorders.MethodsA total of132 patientswith Alzheimer＇s disease were collected and random ly divided into 2 groups：Donepezil combined with Cerebrolysin（CL）and Ginkgo biloba（Egb761）group（combined treatment group，n＝66），Donepezil group（n＝66）.MMSE Scale and ADL Scale of2 groupswere assessed and compared before treatment and 3 months，6 months and 12 months after treatment.ResultsThe cognitive function and behavioral abilities in aged patients with Alzheimer＇s disease improved markedly（P＜0.01）in the combined group 3 months，6months and 12 months after treatment.ConclusionCombination of Donepezil with Cerebrolysin（CL）and Ginkgo biloba（Egb761）canmarkedly ameliorate the cognitive function and behavioral abilities in patientswith Alzheimer＇s disease with no obvious side effects.

Alzheimer disease；Cholinesterase inhibitors；Ginkgetin

R745.7

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.014

2013-06-10）

王吉，副主任醫師，Email：wanglaoji2008＠aliyun.com

張寶和，副主任醫師，Email：zbh129778＠sina.com