鼠神經生長因子治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床療效及神經保護作用*

黃體秀，張 紅

(1.四川省資陽市雁江區婦幼保健院，四川 資陽雁江區 641300 2.四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是兒科臨床常見疾病之一，是新生兒在圍生期由于各種原因引起窒息，發生部分及完全缺氧、腦血流量減少或暫停，從而致使腦缺氧缺血性損傷，是造成新生兒期后神經功能障礙的常見原因之一［1］。HIE目前臨床上尚無特效的治療方法，以綜合治療為主。神經生長因子是最早被發現的神經細胞調節因子，具有營養、保護、修復神經元等生物學功能。2012年2月至2014年2月，本研究采用鼠神經生長因子治療HIE，臨床效果滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇：入組標準：①符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷依據和臨床分度》中的診斷標準［2］;②足月正常體重兒;③出生后12h內出現神經系統癥狀，并持續24h以上;④無電解質紊亂、顱內出血、產傷或宮內感染等;⑤患兒父母均健康，無特殊用藥史;⑥患兒家屬同意進入本研究。排除標準：①合并嚴重先天性疾病，如先天性心臟病;②病情危重，預計從本研究不能受益者;③遺傳代謝性疾病引起的腦損傷;④產傷、宮內感染、顱內出血等原因引起的抽搐、腦損傷等;⑤家屬自動放棄治療。

1.2 臨床資料：選擇符合上述標準的患兒80例，隨機分為觀察組和對照組各40例。觀察組：男23例、女17例;胎齡37-42周，平均(39.76 ±0.35)周;出生體重 2530-4200g，平均(3226.95 ±140.52)g;發病時齡1-12h，平均(5.38 ±0.26)h;1min Apgar評分0-3 分，平均(2.13 ±0.26)分，5min Apgar評分4-6 分，平均(5.43 ±0.42)分。對照組：男24 例、女16 例;胎齡37-42 周，平均(39.80 ±0.34)周;出生體重 2560-4200g，平均(3331.28 ±145.93)g;發病時齡 1-12h，平均(5.50 ±0.24)h;1min Apgar評分0-3 分，平均(2.13 ±0.21)分，5min Apgar評分4-6 分，平均(5.48±0.40)分。兩組患兒在性別比、胎齡、出生體重、發病時齡及Apgar評分等方面比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.3 治療方法：兩組患者均給予綜合治療，主要包括維持良好通氣及換氣功能、控制驚厥、降低顱內壓、防治腦水腫、保持全身和各臟器足夠的血液灌注、維持水電解質及酸堿平衡、營養支持維持血糖在正常高值、消除腦干癥狀等。對照組加用胞二磷膽堿注射液0.125g，加入5%葡萄糖注射液20mL中靜脈滴注，1次/d，14d為1個療程;觀察組加用鼠神經生長因子肌肉注射，30μg/次，隔天1 次，7 次為 l個療程。

1.4 觀察指標：①臨床療效：觀察患兒意識、發射、肌張力變化情況等，參照相關文獻［3］，評價臨床療效，顯效：治療5d內意識轉清，呼吸平穩，肌張力恢復正常，原始反射引出，驚厥減輕或停止;有效：意識轉清，呼吸平穩，肌張力改善，原始反射部分引出，驚厥減輕;無效：各項指標均無明顯好轉。②行為神經測定(NBNA)評分：采用中國新生兒20項行為 NBNA評分法［4］，包括行為能力6項、主動肌張力4項、被動肌張力4項、原始反射3項和一般情況3項，每項評分分為0分、1分和2分三個等級，分值越高腦損害越嚴重，＜36分視為異常，由專業醫師于入組后3d、7d和14d分別進行評估。③超氧化物歧化酶(SOD)與血管內皮生長因子(VEGF)水平。患兒入院時和治療14d，晨起空腹抽靜脈血，以3000r/min離心10min，留取血清保持-80℃冰箱集中檢測，SOD采用黃嘌呤氧化酶法測定，VEGF采用雙抗體夾心ELISA法測定，試劑盒均購自上海藍基生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.5 統計學處理：采用SPSS17.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用X2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較：觀察組患兒顯效20例、有效13例、無效7例，總有效率82.50%;對照組患兒顯效10例、有效14例無效16例，總有效率60.00%，觀察組患兒總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 兩組患兒NBNA評分比較：觀察組患兒入組后3d、7d和14d NBNA評分均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒NBNA評分比較 (分)

2.3 兩組患兒治療前后血清SOD及VEGF水平比較：入組時，兩組患兒血清SOD及VEGF水平相似，差異無統計學意義(P＞0.05);治療14d后，兩組患兒血清SOD及VEGF水平較治療前均升高，觀察組升高幅度更大，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后血清SOD及VEGF水平比較

3 討論

近年來，隨著產科及新生兒監護技術的不斷發展，HIE患兒存活率明顯提高，但是致殘率并無明顯改善。HIE的發病是一個非常復雜的過程，是多因素介導和參與的分子病理過程。研究發現［5，6］，HIE所致的細胞死亡有壞死和凋零兩種形式，在腦內的神經生長因子具有保護膽堿能神經元等功能，但內源性神經生長因子表達水平有限，難以對受損神經元起到全面保護作用;以往認為外源性神經生長因子由118個氨基酸組成，屬于大分子物質，不易透過血腦屏障，但現在發現新生動物血腦屏障發育尚不成熟，缺氧缺血損傷后血腦屏障通透性可增加，神經生長因子可以通過。

鼠神經生長因子是從小鼠頜下腺中提取純化的神經生長因子，其治療HIE的詳細機制仍不十分清楚，可能機制：①增加自由基清除劑(過氧化氫酶、SOD等)的活性，減少自由基蓄積，減輕神經元損傷;②拮抗興奮性氨基酸的神經毒性;③誘導鈣結合蛋白的表達，影響鈣通道和鈣排出系統的活化，維持細胞內Ca2+穩態;④抑制神經細胞的程序性細胞死亡［7，8］。本研究發現，加用鼠神經生長因子治療的HIE患兒，其臨床療效明顯優于加用胞二磷膽堿治療者，表明鼠神經生長因子能明顯緩解HIE患兒急性期神經癥狀。采用NBNA評分進一步分析，發現觀察組同一時間點NBNA評分明顯高于對照組，因為NBNA評分對預測HIE預后具有較高的敏感性和特異性［4］，因此鼠神經生長因子能改善HIE患兒受損腦細胞的功能，促進急性期病情恢復。檢測兩組患兒入組時和治療14d后血清SOD，結果顯示觀察組患兒治療后血清SOD水平顯著升高，進一步表明鼠神經生長因子可減少氧自由基的產生，增強SOD等自由基清除系統活性，保護腦細胞免受自由基的攻擊而減輕腦組織損傷，并修復損傷的神經細胞結構及功能，發揮神經保護作用。治療14d后，觀察組患者血清VEGF水平顯著升高，表明鼠神經生長因子可促進VEGF的表達，促進新生血管生成，對受損神經元起營養作用。

［1］解慧.綜合護理在新生兒缺氧缺血性腦病中的應用價值與預后［J］.中國保健營養，2013，24(1)：29-30.

［2］中華醫學會兒科學分會新生兒組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準［J］.中國當代兒科雜志，2005，7(2)：97-98.

［3］張慧瓊，譚建新，陳日鈴.GM1在新生兒缺氧缺血性腦病中的作用及療效觀察［J］.中國婦幼保健，2009，24(13)：1796-1798.

［4］Bao XL，Yu RJ，Li ZS，et al.Twenty-item behavioral neurological assessment for normal newborns in 12 cities of china［J］.Chin Med Engl，1991，104(9)：742-746.

［5］吳秀孝，張善峰，趙荷劍，等.神經生長因子對新生大鼠缺氧缺血性腦病的保護作用［J］.中原醫刊，2006，33(17)：10-12.

［6］胡勇，鄔建榮，孔元原，等.神經生長因子對新生大鼠缺氧缺血性腦損傷的保護作用［J］.中國當代兒科雜志，2001，3(2)：171.

［7］魏麗夏，曹云濤，劉華慶，等.神經生長因子對新生鼠缺氧缺血性腦損傷后神經再生的影響［J］.臨床兒科雜志，2008，26(7)：612-616.

［8］席康明，姜開軍.鼠神經生長因子治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察［J］.中華全科醫學，2009，7(5)：490-491.