1例MRSA全身嚴重感染病例抗菌治療的臨床分析

陳璋璋++葉曉芬++呂遷洲

摘 要 1例顱腦外傷后MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）所致吸入性肺炎、胸膜炎、敗血癥合并血小板減少患者搶救中，臨床藥師發揮專業特長，針對患者的病情，根據患者的感染程度、病理生理狀況，結合藥物的藥動藥效學特點進行分析，適時調整抗感染治療方案，取得了滿意的療效。臨床藥師在具備良好的臨床藥學專業知識和正確的臨床思維后，可以優化藥物治療方案，為臨床解決實際問題，成為治療團隊中的一員，發揮提供臨床藥學服務的作用。

關鍵詞 MRSA 敗血癥 血小板減少 臨床藥學服務

中圖分類號：R453.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）07-0016-03

A case report of serious infection caused by MRSA

CHEN Zhangzhang*， YE Xiaofen， LV Qianzhou**

（Department of pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT In the case of post-traumatic brain injury patient with aspiration pneumonia caused by MRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）implicating pleurisy， septicemia and thrombocytopenia， the clinical pharmacists analyzed the disease states with professional judgment and adjusted the antibiotic drug therapy based on several factors including the patients site of infection， pathophysiological status， and PK/PD characteristics of the antibiotic. The adjustment of the antibiotic therapy by the clinical pharmacist led correct therapeutic effect on the patient. Clinical pharmacists， with their professional knowledge and clinical thinking model， could solve practical problems， optimize drug therapies， and be an essential member of the clinical treatment team.

KEY WORDS MRSA； sepsis； thrombocytopenia； clinical pharmaceutical care

臨床藥師作為臨床治療團隊中的一員，應發揮自身的專業特長，根據患者的疾病狀態、對藥物治療的反應，并結合藥物的藥效、藥理、藥動學特點，為患者提供安全、有效、經濟的藥物治療方案。本文通過臨床藥師參與的1例MRSA全身嚴重感染伴血小板減少患者的藥物治療決策分析，介紹臨床藥師在抗感染藥物治療中提供藥學服務的臨床思維過程。

1 病史摘要

患者，男性，63歲。身高173 cm，體重83 kg。患者因車禍外傷后嗜睡、伴嘔吐1 h，于13日前入院。入院體檢：神志昏睡狀，瞳孔等大等圓，對光反射可，四肢肌力可，格拉斯哥昏迷指數12分。雙肘部、左肩部可見少許皮膚擦傷，頭顱可見顱骨凹陷畸形。急診X線、CT示：顱內出血，顱骨多發骨折，肋骨多發骨折。入院當日在全麻下行血腫切除術+去骨瓣減壓術。入院第2日行氣管切開術，呼吸機輔助通氣，第3日經氣管切開處接面罩吸氧。并給予硬膜下引流；加強氣道霧化，吸痰引流；維持電解質酸堿平衡；維持血壓平穩；靜脈營養支持；抗感染（先后予以頭孢地嗪、美羅培南）等治療。患者病情逐漸好轉。入院第9日，予患者半流質飲食，進食后出現劇烈嗆咳，呼吸急促。查SpO2為96%。氣管套管內吸出混合營養液體后呼吸平穩。第10日開始反復出現夜間高熱，最高可達39.7 ℃。第11日給予頭孢吡肟1 g，bid，ivgtt。治療2 d病情無好轉，于入院第13日轉入ICU。

患者既往史、過敏史、個人史均無特殊。

入ICU體檢：T 38.8 ℃，P 110次/min，R 32 次/min，BP 151/72 mmHg，SpO2 94% （FiO2 2.5 L/min）。神智清，煩躁，查體不合作，呼吸較促。雙肺呼吸音粗，左側呼吸音明顯減弱，雙肺底可聞及散在濕啰音。其他檢查無殊。

入ICU前及期間實驗室檢查：多次查血常規、肝腎功能、電解質及凝血全套，結果見表1。動脈血氣分析：pH 7.357，PaCO2 21.9 mmHg，PaO2 73.7 mmHg，HCO3- 14.9 mmol/L，BE -12.0 mmol/L。痰、胸水、血涂片：革蘭陽性菌。痰、胸水、血培養：均為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。藥敏：對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、利福平敏感，其他均耐藥。胸部X線：左側大量胸水，右肺滲出，左側肋骨多發骨折。

入ICU當天于右鎖骨下靜脈置管，并予呼吸機輔助通氣，維持血壓平穩，維持電解質酸堿平衡，降溫，抗感染（美羅培南+利奈唑胺），左側胸腔引流，鼻飼營養支持等治療。病情無好轉，體溫持續39 ℃，血壓維持于100～110/70～75 mmHg，HR 100～120次/min，RR 30次/min，SpO2 98%～100%。患者于入院第15日出現血小板驟降，且呈進行性下降，最低至30×109/L。

入ICU診斷：顱腦外傷，顱骨凹陷畸形，去骨瓣減壓、顱內血腫剔除術后，左側多發肋骨骨折，左側胸水（大量），吸入性肺炎（MRSA）。ICU期間患者主要治療藥物見表2。

2 臨床藥師分析

患者入院后痰、胸水、血培養均為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），因此確定診斷應為MRSA所致的吸入性肺炎、左胸大量胸水、胸膜炎和敗血癥，藥敏顯示萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、利福平敏感。給予利奈唑胺抗感染治療2 d后，出現血小板進行性下降，最低30×109/L。有兩方面的問題需要考慮：①血小板減少是否與利奈唑胺的使用有關？②下一步抗感染方案如何制定？針對這兩方面問題，臨床藥師作了如下分析。

1）血小板減少是否與利奈唑胺的使用有關？

根據患者目前的臨床表現、檢查結果及用藥情況，可能導致血小板減少的原因主要考慮三點：彌漫性血管內凝血（DIC）、嚴重感染和利奈唑胺的使用。首先，DIC所致的血小板減少往往伴有凝血功能異常甚至有自發性出血的傾向，而患者目前均沒有此類臨床癥狀。第二，利奈唑胺所致的血小板減少在臨床已屢見報道，平均出現于用藥后7.4 d[1]，一般不引起短期內急劇下降，常伴白細胞、紅細胞下降，患者目前臨床檢查并不支持這一點。第三，嚴重感染所致的血小板減少可發生于出現發熱的1～5 d，可引起血小板短期急劇下降，伴或不伴血白細胞、紅細胞下降[2-3]，與患者的臨床癥狀和實驗室檢查比較符合，因此考慮患者目前血小板減少與感染加重的相關性較大，當然也不能排除利奈唑胺使用后所致血小板減少的疊加效應。

2）治療MRSA感染的抗菌藥物給藥方案制定

當血小板減少至≤50×109/L時，應及時停用可能引起血小板減少的藥物[4]。該患者血小板計數30×109/L，需停用利奈唑胺，換用其他對MRSA敏感的藥物。根據患者藥敏情況，可選擇萬古霉素和替考拉寧用于肺部感染和敗血癥的治療。《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》[5]指出，萬古霉素治療MRSA菌血癥效果優于替考拉寧。考慮患者病情嚴重，選用起效較快的萬古霉素。根據指南，萬古霉素推薦的維持劑量為15～20 mg/kg q12h～q8h，體重應按實際體重計算[6]。

目前患者血肌酐168 ?mol/L，身高173 cm，體重83 kg，根據Cockcroft-Gault 公式算得肌酐清除率為41 ml/（min·1.73 m2），為輕度腎功能不全[7]。根據《萬古霉素臨床應用中國專家共識2011》[8]推薦，腎功能不全患者使用萬古霉素需調整劑量，維持劑量為腎功能正常劑量的1/2。并且推薦監測穩態血谷濃度，建議目標值：15～20 mg/L。在此范圍內，可在獲得臨床療效的同時，減少不良反應的發生。一般萬古霉素使用3次后即達穩態，因此可監測第4次給藥前的谷濃度。

3 臨床藥師建議

綜上分析，臨床藥師建議該患者停用利奈唑胺，改用萬古霉素1 g q12h靜脈滴注，并于第4次給藥前監測血藥谷濃度，建議谷濃度維持于15～20 mg/L，根據谷濃度調整給藥劑量。

患者使用該方案治療3日后，臨床癥狀體征明顯改善。T 37.2℃，HR 104次/min，BP 130/75 mmHg，RR 26次/min。各項實驗室檢查示：腎功能：尿素8.0 mmol/L，肌酐92 ?mol/L；血常規：紅細胞2.14×1012/L，血紅蛋白61 g/L，血小板55×109/L，白細胞3.29×109/L，中性粒細胞百分比75.7%；血萬古霉素谷濃度13 mg/L。

4 體會

嚴重感染可導致血小板減少，當血小板減少≤50×109/L，需及時停用能引起血小板減少的相關藥物，如利奈唑胺。對于MRSA所致的敗血癥通常首選萬古霉素或去甲萬古霉素，萬古霉素或去甲萬古霉素同時對該例MRSA所致的肺炎和胸腔感染有效。在確定給藥劑量時，需根據實際體重計算；對于腎功能不全患者，需根據肌酐清除率調整給藥劑量，并監測穩態血藥谷濃度，使患者獲得臨床療效的同時，減少不良反應的發生。而利奈唑胺主要用于耐萬古霉素葡萄球菌嚴重感染，或不能耐受萬古霉素腎毒性的MRSA嚴重感染，或腎功能不全者MRSA嚴重感染。該例若無萬古霉素血藥濃度監測條件時也可選用利奈唑胺，但恰恰在用藥中患者的血小板急劇減少，以致不得不停用。

臨床藥師在該患者的治療過程中，參與藥物相關性血小板減少的鑒別，選用其他更合適的藥物，對特殊患者調整給藥劑量，并建議監測血藥濃度，在保證臨床治療藥物安全、有效使用中發揮了一定的作用。

參考文獻

[1] Takahashi Y， Takesue Y， Nakajima K， et al. Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy[J]. J Infect Chemother， 2011， 17（3）： 382-387.

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[3] 姚軍波， 沈小青， 于聰慧. 嚴重膽道感染致血小板急劇減少4例臨床分析[J]. 肝膽胰外科雜志， 2009， 21（2）： 155-156.

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[5] 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會. 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識[J/OL]. 中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）， 2010， 4（2）： 55-59[2013-04-04]. http：//d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhsyhlcgrbzz201002020.aspx.

[6] Sanford JP. 熱病： 桑福德抗微生物治療指南（第40版）[M]. 范宏偉， 方衛綱， 吳東， 等譯. 北京中國協和醫科大學出版社. 2010：186.

[7] Poggio ED， Wang X， Greene T， et al. Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease.[J]. J Am Soc Nephrol， 2005， 16（2）： 459-466.

[8] 萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）[J]. 中國新藥與臨床雜志， 2011， 30 （8）： 561-573.

（收稿日期：2013-06-08）

入ICU診斷：顱腦外傷，顱骨凹陷畸形，去骨瓣減壓、顱內血腫剔除術后，左側多發肋骨骨折，左側胸水（大量），吸入性肺炎（MRSA）。ICU期間患者主要治療藥物見表2。

2 臨床藥師分析

患者入院后痰、胸水、血培養均為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），因此確定診斷應為MRSA所致的吸入性肺炎、左胸大量胸水、胸膜炎和敗血癥，藥敏顯示萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、利福平敏感。給予利奈唑胺抗感染治療2 d后，出現血小板進行性下降，最低30×109/L。有兩方面的問題需要考慮：①血小板減少是否與利奈唑胺的使用有關？②下一步抗感染方案如何制定？針對這兩方面問題，臨床藥師作了如下分析。

1）血小板減少是否與利奈唑胺的使用有關？

根據患者目前的臨床表現、檢查結果及用藥情況，可能導致血小板減少的原因主要考慮三點：彌漫性血管內凝血（DIC）、嚴重感染和利奈唑胺的使用。首先，DIC所致的血小板減少往往伴有凝血功能異常甚至有自發性出血的傾向，而患者目前均沒有此類臨床癥狀。第二，利奈唑胺所致的血小板減少在臨床已屢見報道，平均出現于用藥后7.4 d[1]，一般不引起短期內急劇下降，常伴白細胞、紅細胞下降，患者目前臨床檢查并不支持這一點。第三，嚴重感染所致的血小板減少可發生于出現發熱的1～5 d，可引起血小板短期急劇下降，伴或不伴血白細胞、紅細胞下降[2-3]，與患者的臨床癥狀和實驗室檢查比較符合，因此考慮患者目前血小板減少與感染加重的相關性較大，當然也不能排除利奈唑胺使用后所致血小板減少的疊加效應。

2）治療MRSA感染的抗菌藥物給藥方案制定

當血小板減少至≤50×109/L時，應及時停用可能引起血小板減少的藥物[4]。該患者血小板計數30×109/L，需停用利奈唑胺，換用其他對MRSA敏感的藥物。根據患者藥敏情況，可選擇萬古霉素和替考拉寧用于肺部感染和敗血癥的治療。《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》[5]指出，萬古霉素治療MRSA菌血癥效果優于替考拉寧。考慮患者病情嚴重，選用起效較快的萬古霉素。根據指南，萬古霉素推薦的維持劑量為15～20 mg/kg q12h～q8h，體重應按實際體重計算[6]。

目前患者血肌酐168 ?mol/L，身高173 cm，體重83 kg，根據Cockcroft-Gault 公式算得肌酐清除率為41 ml/（min·1.73 m2），為輕度腎功能不全[7]。根據《萬古霉素臨床應用中國專家共識2011》[8]推薦，腎功能不全患者使用萬古霉素需調整劑量，維持劑量為腎功能正常劑量的1/2。并且推薦監測穩態血谷濃度，建議目標值：15～20 mg/L。在此范圍內，可在獲得臨床療效的同時，減少不良反應的發生。一般萬古霉素使用3次后即達穩態，因此可監測第4次給藥前的谷濃度。

3 臨床藥師建議

綜上分析，臨床藥師建議該患者停用利奈唑胺，改用萬古霉素1 g q12h靜脈滴注，并于第4次給藥前監測血藥谷濃度，建議谷濃度維持于15～20 mg/L，根據谷濃度調整給藥劑量。

患者使用該方案治療3日后，臨床癥狀體征明顯改善。T 37.2℃，HR 104次/min，BP 130/75 mmHg，RR 26次/min。各項實驗室檢查示：腎功能：尿素8.0 mmol/L，肌酐92 ?mol/L；血常規：紅細胞2.14×1012/L，血紅蛋白61 g/L，血小板55×109/L，白細胞3.29×109/L，中性粒細胞百分比75.7%；血萬古霉素谷濃度13 mg/L。

4 體會

嚴重感染可導致血小板減少，當血小板減少≤50×109/L，需及時停用能引起血小板減少的相關藥物，如利奈唑胺。對于MRSA所致的敗血癥通常首選萬古霉素或去甲萬古霉素，萬古霉素或去甲萬古霉素同時對該例MRSA所致的肺炎和胸腔感染有效。在確定給藥劑量時，需根據實際體重計算；對于腎功能不全患者，需根據肌酐清除率調整給藥劑量，并監測穩態血藥谷濃度，使患者獲得臨床療效的同時，減少不良反應的發生。而利奈唑胺主要用于耐萬古霉素葡萄球菌嚴重感染，或不能耐受萬古霉素腎毒性的MRSA嚴重感染，或腎功能不全者MRSA嚴重感染。該例若無萬古霉素血藥濃度監測條件時也可選用利奈唑胺，但恰恰在用藥中患者的血小板急劇減少，以致不得不停用。

臨床藥師在該患者的治療過程中，參與藥物相關性血小板減少的鑒別，選用其他更合適的藥物，對特殊患者調整給藥劑量，并建議監測血藥濃度，在保證臨床治療藥物安全、有效使用中發揮了一定的作用。

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[8] 萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）[J]. 中國新藥與臨床雜志， 2011， 30 （8）： 561-573.

（收稿日期：2013-06-08）

入ICU診斷：顱腦外傷，顱骨凹陷畸形，去骨瓣減壓、顱內血腫剔除術后，左側多發肋骨骨折，左側胸水（大量），吸入性肺炎（MRSA）。ICU期間患者主要治療藥物見表2。

2 臨床藥師分析

患者入院后痰、胸水、血培養均為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），因此確定診斷應為MRSA所致的吸入性肺炎、左胸大量胸水、胸膜炎和敗血癥，藥敏顯示萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、利福平敏感。給予利奈唑胺抗感染治療2 d后，出現血小板進行性下降，最低30×109/L。有兩方面的問題需要考慮：①血小板減少是否與利奈唑胺的使用有關？②下一步抗感染方案如何制定？針對這兩方面問題，臨床藥師作了如下分析。

1）血小板減少是否與利奈唑胺的使用有關？

根據患者目前的臨床表現、檢查結果及用藥情況，可能導致血小板減少的原因主要考慮三點：彌漫性血管內凝血（DIC）、嚴重感染和利奈唑胺的使用。首先，DIC所致的血小板減少往往伴有凝血功能異常甚至有自發性出血的傾向，而患者目前均沒有此類臨床癥狀。第二，利奈唑胺所致的血小板減少在臨床已屢見報道，平均出現于用藥后7.4 d[1]，一般不引起短期內急劇下降，常伴白細胞、紅細胞下降，患者目前臨床檢查并不支持這一點。第三，嚴重感染所致的血小板減少可發生于出現發熱的1～5 d，可引起血小板短期急劇下降，伴或不伴血白細胞、紅細胞下降[2-3]，與患者的臨床癥狀和實驗室檢查比較符合，因此考慮患者目前血小板減少與感染加重的相關性較大，當然也不能排除利奈唑胺使用后所致血小板減少的疊加效應。

2）治療MRSA感染的抗菌藥物給藥方案制定

當血小板減少至≤50×109/L時，應及時停用可能引起血小板減少的藥物[4]。該患者血小板計數30×109/L，需停用利奈唑胺，換用其他對MRSA敏感的藥物。根據患者藥敏情況，可選擇萬古霉素和替考拉寧用于肺部感染和敗血癥的治療。《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》[5]指出，萬古霉素治療MRSA菌血癥效果優于替考拉寧。考慮患者病情嚴重，選用起效較快的萬古霉素。根據指南，萬古霉素推薦的維持劑量為15～20 mg/kg q12h～q8h，體重應按實際體重計算[6]。

目前患者血肌酐168 ?mol/L，身高173 cm，體重83 kg，根據Cockcroft-Gault 公式算得肌酐清除率為41 ml/（min·1.73 m2），為輕度腎功能不全[7]。根據《萬古霉素臨床應用中國專家共識2011》[8]推薦，腎功能不全患者使用萬古霉素需調整劑量，維持劑量為腎功能正常劑量的1/2。并且推薦監測穩態血谷濃度，建議目標值：15～20 mg/L。在此范圍內，可在獲得臨床療效的同時，減少不良反應的發生。一般萬古霉素使用3次后即達穩態，因此可監測第4次給藥前的谷濃度。

3 臨床藥師建議

綜上分析，臨床藥師建議該患者停用利奈唑胺，改用萬古霉素1 g q12h靜脈滴注，并于第4次給藥前監測血藥谷濃度，建議谷濃度維持于15～20 mg/L，根據谷濃度調整給藥劑量。

患者使用該方案治療3日后，臨床癥狀體征明顯改善。T 37.2℃，HR 104次/min，BP 130/75 mmHg，RR 26次/min。各項實驗室檢查示：腎功能：尿素8.0 mmol/L，肌酐92 ?mol/L；血常規：紅細胞2.14×1012/L，血紅蛋白61 g/L，血小板55×109/L，白細胞3.29×109/L，中性粒細胞百分比75.7%；血萬古霉素谷濃度13 mg/L。

4 體會

嚴重感染可導致血小板減少，當血小板減少≤50×109/L，需及時停用能引起血小板減少的相關藥物，如利奈唑胺。對于MRSA所致的敗血癥通常首選萬古霉素或去甲萬古霉素，萬古霉素或去甲萬古霉素同時對該例MRSA所致的肺炎和胸腔感染有效。在確定給藥劑量時，需根據實際體重計算；對于腎功能不全患者，需根據肌酐清除率調整給藥劑量，并監測穩態血藥谷濃度，使患者獲得臨床療效的同時，減少不良反應的發生。而利奈唑胺主要用于耐萬古霉素葡萄球菌嚴重感染，或不能耐受萬古霉素腎毒性的MRSA嚴重感染，或腎功能不全者MRSA嚴重感染。該例若無萬古霉素血藥濃度監測條件時也可選用利奈唑胺，但恰恰在用藥中患者的血小板急劇減少，以致不得不停用。

臨床藥師在該患者的治療過程中，參與藥物相關性血小板減少的鑒別，選用其他更合適的藥物，對特殊患者調整給藥劑量，并建議監測血藥濃度，在保證臨床治療藥物安全、有效使用中發揮了一定的作用。

參考文獻

[1] Takahashi Y， Takesue Y， Nakajima K， et al. Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy[J]. J Infect Chemother， 2011， 17（3）： 382-387.

[2] 任宏波， 張友山， 何蓉， 等. 重癥感染相關性血小板減少的臨床研究[J]. 內科急危重癥雜志， 2010， 16（6）： 316-317.

[3] 姚軍波， 沈小青， 于聰慧. 嚴重膽道感染致血小板急劇減少4例臨床分析[J]. 肝膽胰外科雜志， 2009， 21（2）： 155-156.

[4] 王博雅， 閆素英. 利奈唑胺致血小板減少及其防治[J]. 藥物不良反應雜志. 2011， 13（2）： 99-101.

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[8] 萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）[J]. 中國新藥與臨床雜志， 2011， 30 （8）： 561-573.

（收稿日期：2013-06-08）