國內降糖藥藥物經濟學研究的系統評估Δ

孫曉，郭利平，商洪才，任明#，霍達（1.天津中醫藥大學七年制007級，天津 300193；.天津中醫藥大學，天津 300193）

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所致的一種以高血糖為特征的代謝性疾病。長期持續高血糖與代謝紊亂等可導致全身組織器官，尤其是眼、腎、心血管及神經系統的損害及其功能障礙和衰竭。嚴重者可引起電解質紊亂和酸堿平衡失調等急性并發癥酮癥酸中毒和高滲昏迷，已經成為嚴重影響人類健康的疾病之一。糖尿病是目前花費多、負擔沉重的慢性病之一，發病率正在全球范圍迅速增高。我國衛生部估計2025年中國糖尿病患者將達到4600萬，關于醫療費用問題，根據2007年糖尿病的發病率和死亡率的數據，預計2030年2型糖尿病患者的疾病負擔為4501億元[1]，可見給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。

目前在臨床中降糖藥主要有胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類藥物如羅格列酮、吡格列酮，胍類化合物如二甲雙胍）、胰島素促泌劑（磺酰脲類如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲，格列奈類如瑞格列奈、那格列奈）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖、伏格列波糖）、其他類型的降糖藥等[2]。糖尿病作為慢性病的一種，治療過程中需要長期的服藥，因此毫無疑問巨大的醫藥花費會給家庭和社會帶來負擔，因而選擇成本低且效果好的降糖藥是很必要的。此外，臨床降糖藥種類繁多，價格不一，即使是同一種藥成本也不盡相同，所以降糖藥的藥物經濟學研究是很有意義的。雖然目前降糖藥的藥物經濟學評價報道涉及各種類型的研究，但缺乏對其進行的系統評價。本文旨在對降糖藥進行藥物經濟學研究的系統綜述，為臨床降糖藥的合理應用和降低醫療費用提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索萬方數據庫、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）等。文獻語種限為中文和英文。檢索式:關鍵詞＝糖尿病、成本、效果、藥物經濟學、成本-效果分析、降糖藥。追查納入文獻后的參考文獻，以盡可能納入相關研究，使漏檢的可能性降低。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準:①研究降糖藥藥物經濟學的隨機臨床干預試驗；②有明確的納入排除標準；③療程明確；④有明確的成本-效果比。

排除標準:①非藥物經濟學評價的研究；②二次文獻研究；③半隨機臨床研究；④雷同及重復發表的文獻。

1.3 數據提取

由兩名研究者單獨篩選文獻、評價文獻質量和提取數據，產生不同意見時協商或找第三人討論解決。提取的數據包括文題、樣本量、隨機方法、用藥、成本計算、效果指標、成本-效果比、增量成本-效果比、敏感性分析及安全性觀察等。

1.4 統計分析

對能夠進行合并分析的文獻數據進行合并分析，對不能進行合并分析的數據進行描述。采用Excel 2003進行數據的統計分析。

2 檢索結果

初檢出文獻421篇，去重后202篇，閱讀題目及摘要后排除明顯不相關文獻89篇。進一步閱讀全文，排除二次文獻研究50篇，半隨機臨床研究25篇。納入36篇隨機臨床干預，根據本文的納入標準最終納入22篇，均為已發表的文獻。

2.1 西藥的情況

納入21個研究，涉及樣本量3979例。有3篇文獻描述具體隨機方法，1篇提及盲法，所有文獻均未提及是否采用分配隱藏。干預措施類型有單用降糖藥vs.單用降糖藥、聯合降糖藥vs.聯合降糖藥及聯合降糖藥vs.單用降糖藥。

2.1.1 單用降糖藥vs.單用降糖藥。共11篇文獻[3-13]比較單藥降糖的成本-效果比。多數研究成本計算僅考慮直接藥物成本，有3個研究考慮直接藥物成本和檢查成本，所有研究均忽略間接成本及隱性成本，臨床療效主要以空腹血糖、餐后2 h血糖以及糖化血紅蛋白（HbA1c）改善的總有效率為觀察指標（表1）。結果顯示，8篇文獻提及二甲雙胍為最佳治療方案，僅1篇未提及敏感度分析，6篇提及不良反應發生情況，5篇提及各組間不良反應的發生無明顯差異，其中1篇提及二甲雙胍、格列齊特、阿卡波糖及瑞格列奈治療糖尿病成本-效果分析中，效果分別以空腹血糖和餐后2 h血糖改善有效率為指標，結果發現格列齊特成本-效果比最低，為0.27/0.28，而二甲雙胍在此基礎上提高1個治療單位，需多花費分別為1.12、0.84元，但由于格列齊特產生的不良反應發生率高于其他組，故二甲雙胍作為最優選擇。從已有研究分析可見，二甲雙胍在成本效果方面有很大的優勢。

另外3篇分別提及胰島素促泌劑和胰島素增敏劑為同類比較中的最優選擇，均提及敏感度分析，僅1篇提及不良反應發生情況。其中關于胰島素增敏劑藥物經濟學分析中，1篇馬來酸羅格列酮鈉增加1個單位效果比羅格列酮鈉多花費28.33元；1篇未進行羅格列酮和吡格列酮的增量成本-效果比，但吡格列酮成本-效果比最低。在關于胰島素促泌劑瑞格列奈、格列喹酮、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列本脲成本-效果分析中，成本-效果比為1.41、1.62、1.12、0.66、0.52、0.05，在格列本脲的基礎上每增加1個單位療效，依次需多花費3.80、7.77、5.53、4.31、4.33元，可見格列本脲為最優選擇。單用降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析見表2。

2.1.2 聯合降糖藥vs.聯合降糖藥。納入6篇文獻[14-19]，共1399例，3篇提及敏感度分析，僅1篇提及不良反應發生情況。在成本計算中均忽略間接成本和隱性成本，只考慮直接藥物成本。在臨床效果觀察中，以空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及空腹胰島素等改善有效率為觀察指標。綜合來看，雖然藥物的種類不盡相同，但胰島素增敏劑中胍類化合物及胰島素促泌劑的聯合應用不僅廣泛，且成本-效果比最低，這對臨床有一定的指導意義。聯合降糖藥vs.聯合降糖藥的成本-效果分析見表3。

2.1.3 聯合降糖藥vs.單用降糖藥。納入文獻4篇[20-23]，在成本計算中3篇以直接藥物成本為總成本，僅1篇附加檢查成本。1篇[20]提及口服藥的比較，西格列汀與吡格列酮分別聯用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病的成本-效果分析中，成本-效果比依次為11.14、8.4、2.84，同時不良反應發生情況差異無統計學意義，可見單用二甲雙胍優于其余組。其余3篇提及胰島素的應用，2篇單用胰島素與胰島素聯用口服藥治療糖尿病的成本-效果分析中，進行敏感度分析無明顯影響，且各組不良反應發生情況無明顯差異，結果發現單用胰島素成本-效果比最低；1篇提及預混胰島素的成本-效果比低于瑞格列奈+二甲雙胍、瑞格列奈+阿卡波糖、格列吡嗪+二甲雙胍+中效胰島素，且不良反應發生情況各組無明顯差異，因此胰島素治療在糖尿病方面不可或缺。聯合降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析見表4。

2.2 中西藥比較

納入文獻1篇[24]，其提及格列吡嗪成本-效果比低于活血降糖膠囊、格列吡嗪與活血降糖膠囊聯用，后兩組在格列吡嗪的治療基礎上增量成本-效果比分別為36.3、13.7；但是從臨床療效來看格列吡嗪和活血降糖膠囊聯用降糖效果好，同時降脂作用明顯，可作為最優方案。

表1 單用降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析Tab 1 Cost-effectiveness analysis of anti-diabetic drug alone vs.anti-diabetic drug alone

表2 單用降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析Tab 2 Cost-effectiveness analysis of anti-diabetic drug alone vs.anti-diabetic drug alone

3 討論

在所納入的文獻中，關于成本計算，17篇為直接藥物成本，4篇為直接藥物成本與檢查成本總和，1篇總成本為藥物成本、檢查成本及時間成本的總和，效果方法以研究單個指標改善（如空腹血糖）或多個指標聯合（如同時觀察空腹血糖、餐后血糖及HbA1c的改善情況）的有效率為指標；同時沒有進行長期效果的比較，中藥降糖藥的藥物經濟學研究偏少。因為方法不統一，已有文獻無法進行綜合分析，不能得出最佳成本效果的藥物，具體體現如下。

表3 聯合降糖藥vs.聯合降糖藥的成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analysis of combined with anti-diabetic drug vs.combined with anti-diabetic drug

表4 聯合降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析Tab 4 Cost-effectiveness analysis of combined with anti-diabetic drug vs.anti-diabetic drug alone

首先，盡管所納入的各文獻研究的方法、標準等有很大不同，但還可以看出單用降糖藥或聯合用藥治療時，二甲雙胍不僅作為常用藥，同時在成本效果方面有很大的優勢，對于臨床診療具有重要意義。此外，胰島素增敏劑如胍類化合物與胰島素促泌劑的聯合應用作為臨床的常用組合，在降低醫療成本及提高血糖改善方面有很重要作用。

其次，納入的國內文獻研究質量普遍較低，方法學簡單，觀察的時間、不良事件等不足，導致研究的可比性差，今后應加強研究設計方法統一性，成本計算方面如標明藥物生產廠家、是否附加檢查成本及時間成本等；療效指標方面統一臨床治療有效率的觀察指標，以利于文獻的可比。同時要關注不良事件發生情況。此外，關于中藥治療糖尿病的藥物經濟學文獻欠缺，如何證實中藥在糖尿病治療中的安全性、有效性及經濟性方面的優劣是值得思考的問題，也是今后不懈研究的方向。

通過以上已有文獻的研究，二甲雙胍等作為治療用藥性價比較高，但證據質量較低，缺乏前瞻性、大樣本的研究證據等。筆者并未得出最佳成本-效果比的降糖藥，原因在于各文獻研究方法不統一:同種降糖藥生產廠家、服用劑量及價格等的多樣性；藥物療程長短不一；總成本計算方法不同，有的僅計算直接藥物成本，有的附加檢查成本；效果方法不統一，以研究單個指標改善如空腹血糖或多個指標改善情況的有效率為指標，進而導致成本效果的可比性差。同時降糖藥的研究缺乏長期的效果比較，如能否降低糖尿病并發癥的發生率，能否降低相關并發癥治療的費用方面未曾涉及。此外，中藥降糖藥藥物經濟學文獻過少，欠缺與西藥降糖藥成本-效果分析的優劣比較。

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