小劑量睪酮補充治療男性遲發性性腺功能減退癥合并代謝綜合征的臨床研究

楊佳佳，張賢生，高晶晶，湯冬冬，葉元平，郝宗耀，周 駿，張翼飛，樊 松，梁朝朝

2002年國際老年男性研究學會(ISSAM)將男性更年期綜合征重新命名為男性遲發性性腺功能減退癥(late-onset hypogonadism，LOH)，典型特征為性欲及勃起功能減退、易疲乏、抑郁和內臟脂肪沉積等臨床癥狀及血清睪酮水平降低等。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一種以腹型肥胖、糖耐量異常、高血壓、血脂異常及炎癥和血栓狀態為病理生理基礎，以多種代謝疾病共同出現為臨床特點的癥候群。研究［1－2］表明 LOH 及 MS均與低睪酮(testosterone，T)水平相關。該研究通過對80例中老年男性LOH合并MS患者進行小劑量睪酮補充治療 (testosterone supplement therapy，TST)，探討TST對LOH合并MS的作用及影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 依照中華醫學會男科學分會《2009男性性腺功能減退癥診療手冊》［3］中的中老年男性癥狀問卷(AMS)及MS診斷標準，將前列腺癌、紅細胞增多癥、嚴重睡眠呼吸暫停綜合征等TST禁忌證予以排除后，選取2011年3月～2011年6月在安徽醫科大學第一附屬醫院健康門診體檢的合并有LOH和MS的80例男性，年齡45～75(56.2±5.5)歲，以3∶1的比例隨機分為實驗組(n=60)和對照組(n=20)，實驗組年齡 45～73(57.2±5.1)歲;對照組年齡47～75(55.5±5.2)歲。實驗組予以口服十一酸睪酮(每次40 mg，每日2次，餐后服用);對照組不做任何治療。所有研究均取得患者知情同意，受試前至少6周未使用任何激素或對性激素水平有影響的藥物。

1.2 問卷填寫 應用AMS、國際勃起功能指數表(IIEF-5)及自制相關因素調查問卷，問卷內容包括年齡、身高、腰圍(waist circumference，WC)、體重、職業、居住地、婚姻狀況、受教育程度、收入情況、整體健康狀況、行為及生活方式等，采用自我評分的方式，每3個月隨訪LOH癥狀，同時評估患者勃起功能障礙情況。所有問卷由被調查者結合自身情況及病史在泌尿外科醫師指導下填寫。文化程度低者，調查人員解釋后根據調查對象口述真實填寫。

1.3 實驗室檢查 每3個月隨訪監測血液中前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)水平、紅細胞計數(red blood cell，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞比容(hematocrit，HCT)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)及MS各項指標。胰島素敏感性用胰島素敏感指數(insulin sensitivity index，ISI)，ISI=In(FBG ×FINS)－1。所有研究對象于晨7∶00～9∶00空腹肘靜脈采血，分離血清后－20℃保存，所有血清標本由具有資質的實驗人員統一測定。

1.4 判斷標準 AMS量表共17個問題，每個問題1～5分，采用自我評分的方式評估LOH的嚴重程度，根據評分總分的不同分為:17～26分為無癥狀;27～36分為輕度;37～49分為中度;≥50分為重度。該量表同時分為精神心理、軀體及性功能3個分量:精神心理分量癥狀評分、軀體分量癥狀評分、性功能分量癥狀評分。各分量又具有各自的癥狀嚴重程度，精神心理分量癥狀評分的嚴重程度分為:無癥狀(5分)、輕度(6～8分)、中度(9～11分)、重度(≥12分)。軀體分量癥狀評分嚴重程度:無癥狀(7～8分)、輕度(9～12分)、中度(13～18分)、重度(≥19分)。性功能分量癥狀評分嚴重程度:無癥狀(5分)、輕度(6～7分)、中度(8～10分)、重度(≥11分)。

IIEF-5量表共有5個問題，每個問題0～5分，亦采用自我評估的方式評估勃起功能:總分22～25分為正常;12～21分為輕度障礙;8～11分為中度障礙;5～7分為重度障礙。

LOH診斷標準［4］:2002年ISSAM認可和推薦的標準——遲發性性腺功能低下的一種臨床癥候群，主要特征包括:性欲和勃起功能低下;情緒改變并伴有腦力和空間定向能力下降;容易疲勞、易怒、抑郁、肌力下降等;可伴有或無血清T水平降低。問卷采用應用廣泛，權威性高，被國際上普遍接受的中老年男性癥狀問卷。

《2007中國成人血脂異常防治指南》［5］推薦的MS診斷標準，具備以下3項或更多診斷為MS，腹型肥胖:WC男性＞90 cm，女性＞85 cm;血三酰甘油(triglycerides，TG)≥1.70 mmol/L;血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜1.04 mmol/L;血壓≥17.29/11.30 kPa或已確診為高血壓并治療者;空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)≥6.1 mmol/L，或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L，或有糖尿病史。

排除文獻［3］提出的TST禁忌證:前列腺癌或乳腺癌患者、紅細胞增多癥患者、嚴重睡眠呼吸暫停綜合征患者、良性前列腺增生伴有嚴重下尿路梗阻患者、嚴重心臟或肝、腎功能衰竭患者及PSA＞4 ng/ml懷疑前列腺癌者。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件進行分析。定量資料以±s表示，組間的差異性比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 一般情況比較 治療前兩組患者年齡、臨床癥狀評分、MS各項指標、T、PSA、RBC、Hb及 HCT比較，差異無統計學意義。見表1。

表1 對照組和試驗組一般情況比較(±s)

表1 對照組和試驗組一般情況比較(±s)

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2.2 血清T及臨床癥狀評分變化 隨訪過程中實驗組有2例失訪，對照組有1例失訪。實驗組服用十一酸睪酮前血清T為(9.3±2.4)nmol/L(化學發光免疫分析法，參考值9.9～27.8 nmol/L)，服用3、12個月后分別為(13.4±2.2)、(18.2±5.3)nmol/L，與對照組比較差異均有統計學意義(P＜0.01)。實驗組治療3個月及12個月后精神心理癥狀、軀體癥狀評分及IIEF-5評分均有明顯改善，與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

2.3 MS相關指標變化 實驗組開始治療3個月后FINS由(12.8±6.0)mIU/L降至(11.4±5.7)mIU/L，ISI由(－1.6±0.4)升至(－1.3±0.4)，與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，其他MS指標變化與對照組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。12個月后 WC、FBG、TG、HDL-C、FINS及ISI較治療前均有明顯改善，與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.01)，而SBP及DBP改善不明顯，與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

2.4 PSA、RBC、Hb及HCT變化 實驗組治療3個月及12個月后PSA、RBC、Hb及HCT較前均有升高，但個體間差異較大，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

2.5 不良反應 使用十一酸睪酮治療期間無明顯不良反應出現，沒有出現陰莖異常勃起，亦無水、鈉潴留及排尿困難等癥狀發生。

表2 對照組和實驗組血清T及臨床癥狀評分變化(±s)

表2 對照組和實驗組血清T及臨床癥狀評分變化(±s)

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表3 對照組和實驗組MS相關指標變化(±s)

表3 對照組和實驗組MS相關指標變化(±s)

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表4 對照組和實驗組PSA、RBC、Hb及HCT變化(±s)

表4 對照組和實驗組PSA、RBC、Hb及HCT變化(±s)

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3 討論

現代醫學對男性疾病越來越關注，尤其LOH及MS成為研究的熱點。TST是LOH的首選治療方案［2］，對 MS 同樣有效。Muller et al［1］發現，老年男性的血清T水平每升高一個標準差(每個標準差約為5.27 nmol/L)，發生MS的危險將會降低57%。Kohei et al［6］對64例LOH患者采取TST觀察至少6個月，發現精神心理及軀體癥狀評分明顯改善。本研究中，對照組有3例(15.8%)精神心理及軀體癥狀出現改善，但使用十一酸睪酮患者改善率(35例，60.3%)明顯高于對照組。隨著T水平的增加，盡管性功能評分無明顯意義的變化，但IIEF-5評分明顯提高，與 Isidori et al［7］研究結果一致，這可能是因為雖然T提高了患者的勃起功能，但與低T相關的性欲低下、性交頻率降低等并非原發于低T，而是性功能障礙引起的繼發性反應。

腹型肥胖是MS發生、發展的關鍵環節，Allan et al［8］發現，為期1年的TST可選擇性減少內臟脂肪聚集。研究［9］表明，TST可于短期內增加胰島素敏感性，提高血糖控制能力。T可通過影響脂代謝而影響 MS 的發展，Haddad et al［10］指出，內源性睪酮對男性血脂代謝有益，前列腺癌患者手術去勢后，T水平急劇下降，TG增加，高密度脂蛋白減少。Permpongkosol et al［11］觀察 LOH 雄激素替代治療，發現治療后患者TG水平顯著降低。研究［12］顯示，十一酸睪酮可提高HDL水平。此外，T具有擴張血管、抑制平滑肌增殖的作用，可通過多種機制調節血壓，Smith et al［13］指出，前列腺癌患者手術去勢后，短期內可發生高血壓和動脈硬化。本研究表明，TST后患者 WC、FBG、TG、HDL-C、FINS及 ISI水平均明顯改善，但并未發現患者血壓發生明顯變化，筆者考慮可能與病例數較少、TST時間較短及個體差異等有關。

十一酸睪酮在體內通過乳糜管道直接吸收入血，避開肝臟的首過效應，口服安全有效。本研究中，實驗組補充十一酸睪酮3個月后T水平上升至(13.4 ±2.2)nmol/L，12 個月后達到(18.2 ±5.3)nmol/L，筆者考慮這種差異一方面與樣本量較小有關，另一方面，可能與T水平的周期性變化［14］有關。國外觀察患者連續服用十一酸睪酮10年，其PSA在正常參考范圍之內 (＜4 μg/ml)，對肝功能無不良影響［15］。本研究采取小劑量(40 mg/Bid)治療，隨訪1年未見明顯PSA升高、紅細胞增多癥等并發癥發生。PSA不隨TST發生持續而明顯的升高或許可以用文獻［16］解釋，即當T低于一定水平時前列腺組織對T敏感，當T超過這一水平、雄激素受體達到飽和后前列腺對T的變化不再敏感。Pastuszak et al［17］對103例行前列腺癌根治術的患者采用平均27.5個月的TST后發現PSA升高，差異有統計學意義，但通過對PSA速率(PSAV)分析發現PSAV明顯低于行TST的不伴前列腺癌的LOH患者及前列腺癌根治術后生化復發的患者，因此指出這種有統計學差異的PSA升高并不能說明TST會導致前列腺癌復發。Page et al［18］指出，T在 5α 還原酶作用下的代謝產物雙氫睪酮(DHT)是前列腺增生及前列腺癌危險因子，補充T的同時補充適量的5α還原酶抑制劑可降低前列腺風險，筆者將在下一步研究中予以驗證。

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