聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效預測指標

林榮芳，王長連，黃品芳，林麗丹

(福建醫科大學 1.附屬第一醫院；2.藥學院，福州 350005)

·抗感染藥物專欄·

聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效預測指標

林榮芳1，王長連1，黃品芳1，林麗丹2

(福建醫科大學 1.附屬第一醫院；2.藥學院，福州 350005)

目的 探討聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎(CHB)的臨床療效預測指標。方法回顧性分析接受聚乙二醇干擾素α-2a治療至少48周的HBeAg(+)CHB患者的臨床療效,按治療48周時發生血清學應答與否分成A組與B組,比較兩組治療前(基線)和治療4,12,24周的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平、HBV-DNA載量及下降幅度、HBeAg定量及下降幅度。結果A組基線ALT水平明顯高于B組(P＜0.01),而治療4,12, 24周兩組ALT水平均差異無統計學意義(P＞0.05);不同時期兩組的HBV-DNA載量對數值及降幅均差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組治療12,24周的HBeAg定量及降幅差異有統計學意義(P＜0.01),下降≥2log10者48周血清學應答率較高。結論HBeAg(+)CHB患者基線ALT水平、治療過程HBV-DNA載量及降幅和治療12,24周的HBeAg定量及降幅對聚乙二醇干擾素α-2a治療48周的血清學應答具預測作用。

聚乙二醇干擾素；HBeAg陽性；肝炎,乙型,慢性；療效預測

干擾素α作為治療慢性乙型肝炎(CHB)較為理想的藥物之一,其抗病毒作用主要通過雙重機制實現,即直接抗病毒效應,以及在乙肝病毒感染的肝細胞中,通過增強組織相容性Ⅰ型抗原的表達、刺激輔助性T淋巴細胞和自然殺傷細胞的活性來擴大細胞免疫反應[1]。其療效由宿主與病毒相互間的作用決定,其中聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)Ⅲ期臨床試驗顯示HBeAg陽性CHB患者治療48周隨訪24周可獲得32% HBeAg血清學轉換率[2]。國外不少研究表明,治療前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型,是預測療效的重要因素,但我國CHB患者與國外宿主背景不同,病毒基因型也不相同,對聚乙二醇干擾素治療總體應答率低于歐美國家[3],故國內關于干擾素療效及其預測指標的臨床研究仍在不斷進行中。筆者通過回顧性分析福建醫科大學附屬第一醫院近4年接受PEG-IFNα-2a治療48周的HBeAg(+)CHB患者的相關資料,探討預測PEGIFNα-2a抗病毒療效的臨床指標,以期為臨床對干擾素治療患者的篩選及評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例篩選 回顧性分析2009年1月～2013年2月在福建醫科大學附屬第一醫院就診的HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者,其診斷符合中華醫學會肝病學分會、感染病學分會頒布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》診斷標準,并排除并發其他肝炎病毒感染或肝硬化及肝癌病例。患者接受PEG-IFNα-2a(商品名:派羅欣,上海羅氏制藥公司分裝,批準文號:國藥準字J20040038)標準治療(180 μg,每周1次,皮下注射)至少48周,并按《指南》規定在治療4,12,24周監測肝功能、血清HBV-DNA及乙肝兩對半定量。且治療前6個月內均未接受任何抗病毒治療或免疫調節及降酶治療。

1.2 分組比較 將納入的病例,按治療48周時是否發生血清學應答分成兩組。A組:血清學應答組；B組:血清學未應答組。分別比較兩組治療前(基線)及治療4,12,24周的ALT水平、HBV-DNA載量及其下降幅度、HBeAg定量及其下降幅度,分析其數據及療效差異。

1.3 所用檢測方法與儀器 丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT):乳酸脫氫酶法,天冬氨酸氨基轉移酶(aspartale aminotransferase,AST):蘋果酸脫氫酶法,AU2700儀器(OLYMPUS公司),美康試劑盒(寧波美康生物科技有限公司)；血清HBVDNA:熒光定量法,Light Cycler 480 Real-Time PCR檢測儀(羅氏公司),匹基生物HBV-DNA試劑盒(深圳匹基生物工程技術股份有限公司)；乙肝兩對半定量:化學發光法,ARCHITECT i2000SR儀器及專用試劑盒。

1.4 療效判斷標準 生化學應答指血清ALT和AST恢復正常；病毒學應答:血清HBV-DNA低于檢測下限(＜1×103copies·mL-1),或較基線下降≥2log10U·L-1；血清學應答:血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換,或HBsAg轉陰或HBsAg血清學轉換[4]。

1.5 統計學方法 數據統計分析應用SPSS19.0版統計軟件。計量資料用均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗或t’檢驗；計數資料采用Χ2檢驗。所有檢驗均采用雙側檢驗,P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 入選患者共51例,A組15例,其中男8例,女7例,年齡19～40歲,平均(29.20±5.19)歲；B組36例,其中男23例,女13例,年齡16～35歲,平均(25.73±4.89)歲。

2.2 總體療效 隨著治療時間的增加單項應答例數逐漸增加。在治療達一般療程(48周)時,HBV-DNA陰轉率為58.9%,HBeAg血清學轉換率為21.6%。而發生血清學應答15例,其中1例出現HBsAg陰轉。見表1。

2.3 ALT水平與血清學應答的關系 A組與B組基線ALT值差異有統計學意義(t=3.388,P＜0.01),見表2。且ALT大于7倍正常上限的患者48周血清學應答率較高(P＜0.01),見表3。

2.4 HBV-DNA載量及下降幅度與血清學應答關系A組與B組基線HBV-DNA載量對數值差異無統計學意義(P＞0.05),但4,12,24周的HBV-DNA載量對數值及其較基線的降幅均差異有統計學意義(P＜0.05)。見圖1。

2.5 HBeAg定量及下降幅度與血清學應答關系 A組與B組在基線及治療4周時HBeAg定量對數值及降幅差異無統計學意義(P＞0.05),而兩組在治療12及24周時HBeAg定量對數值及降幅差異有統計學意義(P＜0.01)。見圖2。進一步分析顯示下降＞2對數值者血清學應答率較高。見表4。

表1 PEG-IFNα-2a治療HBeAg(+)CHB單項應答情況Tab.1 Individual responses of HBeAg(+)CHB treated with PEG-IFNα-2a

表2 兩組患者ALT水平的比較Tab.2 Comparison of ALT levels between two groups of patients U·L-1,±s

表2 兩組患者ALT水平的比較Tab.2 Comparison of ALT levels between two groups of patients U·L-1,±s

與B組比較,*1P＜0.01Compared with group B,*1P＜0.01

組別例數/例基線4周12周24周A組15369.6±192.0*1133.1±86.193.0±84.735.4±15.5 B組36194.0±158.3143.8±99.173.7±38.244.6±22.4

表3 兩組基線ALT不同水平與48周時血清學應答關系比較Tab.3 Relationship of different ALT baseline and serological response at the 48th week

3 討論

干擾素治療慢性乙型肝炎的療效預測指標研究,既往主要集中于基線時宿主年齡、性別、感染途徑、治療前ALT水平、肝臟組織病理、HLA-DRB1的基因多態性及病毒學因素如治療前HBV基因型等[5-6],但結論不盡相同。筆者回顧性分析結果顯示基線ALT水平對PEG-IFNα-2a抗病毒療效具預測價值,在不超過10倍正常上限的相對禁忌條件下,ALT＞7倍正常上限者,其48周血清學應答率明顯升高。動態分析結果顯示治療過程中HBV-DNA載量對數值及其降幅為預測48周血清學應答的指標之一,這與近年相關研究[7]結果相符。同時,分析顯示治療12,24周HBeAg定量及降幅,對48周血清學應答亦具預測作用,且下降＞2個對數值者血清學應答率較高。

圖1 兩組患者治療過程病毒載量對數值(A)及降幅(B)比較Fig.1 Comparison of viral load logarithm(A)or decline(B)during treatment of two groups of patients

圖2 兩組患者治療過程HBeAg定量對數值(A)及降幅(B)比較Fig.2 Comparison of HBeAg concentration logarithm(A)or decline(B)during treatment of two groups of patients

表4 治療12及24周HBeAg定量(log10值)降幅不同水平與48周血清學應答關系Tab.4 Relationship of different decrement of HBeAg concentration(log10)at the 12th and 24th week and serological response at the 48th week after treatment

本研究顯示PEG-IFNα-2a治療HBeAg(+)CHB患者48周HBeAg血清學轉換率僅21.6%,與Ⅲ期實驗結果[2]存在差異,原因不排除人群的HBV基因型差異,因中國患者HBV基因型更多為B型與C型,對PEG-IFNα-2a的應答略遜于歐美患者的A型[8],同時評價療效的時間差異也可能是原因之一,因干擾素治療存在持續應答效應,治療結束后隨著隨訪時間的延長,血清學轉換率可進一步升高。

通過本實驗,建議臨床選用PEG-IFNα-2a治療慢性乙型肝炎時,在未能獲得HBV基因型等條件下,為提高血清學應答率,可盡量選擇基線ALT較高者,并動態監測HBV-DNA載量及12,24周HBeAg定量與降幅,以作為血清學應答的預測參考指標。

[1] 朱幼芙,賀玉凱.干擾素的作用機制[J].中華肝臟病雜志,2007,159(11):845-846.

[2] LAU G K,PIRATVISUTH T,LUO K X,et al.Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N EngI J Med,2005,352(26): 2682-2695.

[3] 趙鴻,斯崇文,魏來,等.聚乙二醇化干擾素α-2b與干擾素α-2b治療e抗原陽性慢性乙型肝炎的療效和安全性的隨機對照多中心研究[J].中華肝臟病雜志,2006,14 (5):323-326.

[4] 中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):13-24.

[5] 周友乾.影響干擾素治療慢性乙型肝炎療效的因素分析[J].實用肝臟病雜志,2006,9(6):380.

[6] 馮紅玉,和殿峰,孫玉紅.干擾素治療不同炎癥分級慢性乙型病毒性肝炎96例療效分析[J].中國醫院藥學雜志, 2007,27(6):804.

[7] 趙鴻,王貴強,韓忠厚,等.動態觀察血清HBV-DNA水平預測干擾素治療慢性乙型肝炎療效的意義[J].中華實驗和臨床病毒學雜志,2005,19(1):19-21.

[8] 于秀艷,汪杰.乙型肝炎病毒基因型與干擾素抗病毒治療相關性的探討[J].中國實驗診斷學,2009,13(1):115-116.

DOI 10.3870/yydb.2014.04.010

Predictor Analysis of Efficacy of Peginterferon Alfa-2a in HBeAg-positive Chronic Hepatitis B

LIN Rong-fang1,WANG Chang-lian1,HUANG Pin-fang1,LIN Li-dan2
(1.The First Affiliated Hospital;2. College of Pharmacy,Fujian Medical University,Fuzhou 350005,China)

Objective To explore the factors predicting the response to the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B(CHB)with Peginterferon alfa-2a(PEG-IFNα-2a).MethodsClinical efficiency of PEG-IFNα-2a in treating HBeAg(+)CHB patients for at least 48 weeks was retrospectively analyzed.The patients were divided into groups A and B according to the serological response.The ALT levels,HBV-DNA load,and HBeAg at the baseline and 4,12 and 24 weeks after the treatment were compared.ResultsALT at the baseline was significantly higher in group A than in group B(P＜0.01). After treatment for 4,12,and 24 weeks,there was no difference in ALT between the two groups.There were significant differences in HBV-DNA load and its decrement between the two groups during different time of treatment(P＜0.05).There were significant differences in HBeAg level and its decrement between the two groups after treatment for 12 and 24 weeks(P＜0.01). Serological response rate was higher in patients with HBeAg decrement higher than 2log10.ConclusionBaseline ALT levels, HBV-DNA load and the decrement during the treatment,HBeAg levels and the decrement after treatment for 12 and 24 weeks are predictive for serological response after treatment with PEG-IFNα-2a for 48 weeks in CHB patients.

Peginterferon;HBeAg-positive;Hepatitis B,chronic;Efficacy predictors

R978.7;R512.62

A

1004-0781(2014)04-0449-04

2013-05-02

2013-07-19

林榮芳(1978-),女,福建福清人,主管藥師,學士,從事臨床藥學工作。電話:0591-87981628,E-mail：Fsnowing@126.com。

王長連(1954-),男,福建閩侯人,主任藥師,教授,碩士生導師,主要研究方向:醫院藥學、臨床藥學。電話: 0591-87981331,E-mail：WCL@medmail.com.cn。