開唇蘭屬3種植物總膏的降血糖活性研究*

蔡金艷，朱恩，趙林，張鐵，祝晨蔯

(1．廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院，廣州 510006；2．廣東藥學(xué)院生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，廣州 510006；3．文山學(xué)院，文山 663000；4．廣州中醫(yī)藥大學(xué)臨床藥理研究所，廣州 510006)

開唇蘭屬3種植物總膏的降血糖活性研究*

蔡金艷1，朱恩1，趙林2，張鐵3，祝晨蔯4

(1．廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院，廣州 510006；2．廣東藥學(xué)院生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，廣州 510006；3．文山學(xué)院，文山 663000；4．廣州中醫(yī)藥大學(xué)臨床藥理研究所，廣州 510006)

目的研究開唇蘭屬3種藥用植物齒唇蘭、艷麗齒唇蘭和西南齒唇蘭的總膏對高糖高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的大鼠模型血糖相關(guān)指標(biāo)的影響。方法高血糖實(shí)驗(yàn)組大鼠分別灌胃給予3種總膏,測定給藥后大鼠血糖、胰島素敏感性、抗氧化活性及一氧化氮(NO)水平等相關(guān)指標(biāo)。胰腺切片,進(jìn)行病理學(xué)檢查。結(jié)果與模型組比較,西南齒唇蘭總膏組的隨機(jī)血糖明顯降低,由給藥前19.3降至8.5 mmol·L-1(P<0.05),而且該組大鼠的體質(zhì)量明顯高于模型組,同時(shí)能提高胰島素敏感性,改善高糖負(fù)荷以后的糖耐量。開唇蘭屬3種植物提取物給藥組的超氧化物歧化酶(SOD)活性增加,NO含量均顯著降低。結(jié)論西南齒唇蘭總膏具有良好的降血糖作用,其作用機(jī)制可能與改善胰島素抵抗、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化活性和降低血漿NO等機(jī)制有關(guān)。

齒唇蘭；艷麗齒唇蘭；西南齒唇蘭；降血糖；胰島素敏感指數(shù)

云南省文山州常見5種開唇蘭屬藥用植物:花葉開唇蘭［Anoectochilus roχburghii(Wall.)Lindl］、滇越金線蘭(Anoectochilus chapaensisGagnep.)、齒唇蘭(Anoectochilus lanceolatusLindl.)、艷麗齒唇蘭［Anoectochilus moulmeinensis(Par.et Rchb.f.) Seidenf.］和西南齒唇蘭［Anoectochiluselwesii(Clarke ex Hook.f.)King et Pantl.］。前兩種又叫“金線蓮”,目前野生資源日漸匱乏,價(jià)格昂貴,市場混亂,急切需要科學(xué)方法對相關(guān)品種進(jìn)行藥用研究［1-4］。齒唇蘭、艷麗齒唇蘭和西南齒唇蘭在民間也常用于治療糖尿病、腎病等。對金線蓮的化學(xué)成分和藥理活性有較多研究［5-12］,但是齒唇蘭、艷麗齒唇蘭和西南齒唇蘭的報(bào)道僅限于物種鑒定［4］、資源調(diào)查［13］、組織培養(yǎng)［14］等方面,筆者未見對其降血糖藥理活性方面的報(bào)道。筆者在本研究考察齒唇蘭、艷麗齒唇蘭和西南齒唇蘭3種植物提取物對2型糖尿病動(dòng)物模型血糖、胰島素敏感性、抗氧化能力和一氧化氮(nitrogen monoxidum,NO)的影響,為民間草藥資源的綜合利用和治療糖尿病的藥物開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼養(yǎng) 健康4～5周SPF級雄性SD大鼠60只,體質(zhì)量80～110 g,購于廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,許可證號:SCXK(粵)2008-0002。飼養(yǎng)環(huán)境:室溫18～25℃,相對濕度50%～80%,每籠6只,共分10籠,自由采食、飲水,適應(yīng)飼養(yǎng)10 d。高糖高脂飼料(配方:蛋黃2.5%、蔗糖20%、豬油10%、基礎(chǔ)飼料67.5%)喂養(yǎng)4周后,腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)35 mg·kg-1造模。基礎(chǔ)料的營養(yǎng)成分符合國標(biāo)《GB1492413-2001·實(shí)驗(yàn)動(dòng)物·小鼠大鼠配合飼料》的營養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 材料與試劑 西南齒唇蘭25 kg、齒唇蘭19.75 kg、艷麗齒唇蘭全草鮮品12.6 kg,購于云南省文山州。經(jīng)廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院馬鴻雁老師鑒定分別為蘭科開唇蘭屬西南齒唇蘭(A.elwesii)、齒唇蘭(A. lanceolatus)和艷麗齒唇蘭(A.moulmeinensis),原植物憑證標(biāo)本分別為No.2010-XN1002、2010-CC1003、2010-YL1004,保存于廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院。將藥材自然晾干,分別得干品2.6,2.25和1.5 kg,經(jīng)剪碎后用95%乙醇加熱回流提取4次,每次4 h,過濾,回收溶劑,得總膏493.8,622.6和394.5 g。STZ,美國Sigma公司,批號:S0130,臨用前用0.1 mol·L-1檸檬酸鹽緩沖液(pH4.4)配成濃度為1%的溶液(10 mg·mL-1)；總超氧化物歧化酶(total superoxide dismutase,T-SOD)活力(批號:20110712)、總抗氧化能力測定試劑盒(批號:20110712)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)測定試劑盒(批號:20110712)購于南京建成生物工程研究所。大鼠胰島素測試盒購自上海藍(lán)基生物試劑公司。陽性藥鹽酸二甲雙胍緩釋片(購于雙鶴藥業(yè)有限公司),取3 g溶于去離子水100 mL中,配成30 mg·mL-1備用。怡成超越系列JPS-6型手持式全血葡萄糖測定儀(購于北京怡成生物電子技術(shù)有限公司)及專用試紙。尿糖試紙購于廣州市花都高爾寶生物技術(shù)有限公司。

1.3 高血糖實(shí)驗(yàn)大鼠模型的建立 大鼠高糖高脂飼料喂養(yǎng)4周,禁食12 h后,將STZ用0.1 mmol·L-1, pH4.2的無菌檸檬酸緩沖液配制成1%STZ溶液,且避光,冰浴,即用。按35 mg·kg-1腹腔注射STZ造模,繼續(xù)高糖高脂飲食,觀察大鼠飲食量、飲水量、尿量、毛色等情況,2周后測隨機(jī)血糖,選取血糖>11.1 mmol·L-1者(即成功造模)作為高血糖實(shí)驗(yàn)大鼠。

1.4 大鼠分組與給藥方法 將高血糖模型大鼠隨機(jī)分成5組,模型組、陽性藥對照組、齒唇蘭總膏、艷麗齒唇蘭總膏和西南齒唇蘭總膏組,每組8只。所有總膏給藥劑量折算為生藥材均為4 g·kg-1體質(zhì)量,模型組給予等體積0.9%氯化鈉溶液,陽性對照組每日給予鹽酸二甲雙胍60 mg·kg-1。連續(xù)14 d,每日觀察記錄體質(zhì)量、飲食、飲水、墊料,隔日檢測尿糖水平,每周檢測血糖值(取尾靜脈血)。

1.5 觀察指標(biāo) 給藥2周后,所有動(dòng)物禁食過夜,測定空腹血糖值(fasting blood glucose,FBG)。40%葡萄糖溶液灌胃2.5 g·kg-1,給糖負(fù)荷后間隔時(shí)間0,30, 60,90,120 min,尾靜脈采血測定血糖值,并計(jì)算血糖-時(shí)間曲線下面積。將所有SD大鼠禁食過夜,3%戊巴比妥(30 mg·kg-1)麻醉大鼠,將鼠仰臥固定于鼠固定板上,剪去胸腹部位的被毛,用75%乙醇消毒皮膚,剪開腹腔,腹主動(dòng)脈采血,血樣置入肝素-鋰抗凝真空管中,3 000 r·min-1離心10min(離心機(jī)半徑15 cm),分離血漿。分別采用相應(yīng)試劑盒測定血漿胰島素水平、SOD活力、總抗氧化能力、MDA含量、NO含量。剪開腹腔,位于胃和十二指腸的彎曲處,取胰腺,呈淡紅色,形狀不規(guī)則,似脂肪,用10%甲醛浸泡,固定、染色、鏡檢,蘇木精-伊紅(hematoxylin and eosin,HE)染色觀察病理組織學(xué)變化。胰島素水平測定采用雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent serologic assay,ELISA),結(jié)合空腹血糖值評價(jià)胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index,ISI):ISI＝1/(空腹血糖值×空腹胰島素值)。

2 結(jié)果

2.1 血糖相關(guān)指標(biāo)

2.1.1 血糖和體質(zhì)量 造模前,各實(shí)驗(yàn)組大鼠的血糖值平均為(6.5±3.3)mmol·L-1。造模成功后糖尿病大鼠逐漸出現(xiàn)消瘦、精神萎靡、毛色松散灰暗、動(dòng)作反應(yīng)遲鈍、多飲、多食、多尿等癥狀。各給藥組大鼠隨機(jī)血糖和體質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。給藥14 d后,與模型組比較,二甲雙胍、西南齒唇蘭總膏和齒唇蘭總膏組大鼠血糖值降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且西南齒唇蘭總膏組大鼠毛色和精神狀態(tài)都有明顯好轉(zhuǎn),運(yùn)動(dòng)量增加,多飲、多食、多尿癥狀也明顯減輕,后期體質(zhì)量有明顯回升。但齒唇蘭總膏組體質(zhì)量明顯減輕。

2.1.2 血漿胰島素敏感指數(shù) 開唇蘭屬3種植物粗提物及二甲雙胍均能使模型大鼠的胰島素敏感指數(shù)顯著升高,對模型大鼠胰島素抵抗的改善效果較好。見表2。

2.1.3 糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT) 糖耐量可由血糖-時(shí)間曲線評價(jià),結(jié)果見圖1。

表1 5組大鼠血糖和體質(zhì)量檢測值Tab.1 Determination results of blood glucose and body weight in five groups of rats n＝8,±s

表1 5組大鼠血糖和體質(zhì)量檢測值Tab.1 Determination results of blood glucose and body weight in five groups of rats n＝8,±s

與模型組比較,*1P<0.05Compared withmodel group,*1P<0.05

組別血糖/(mmol·L-1)給藥前給藥后體質(zhì)量/g給藥前給藥后模型組22.8±3.2 19.1±1.4 255.3±42.7 224.9±40.5二甲雙胍組18.0±4.5 7.6±1.1*1258.3±35.5 262.5±41.7*1艷麗齒唇蘭總膏組19.9±6.3 17.2±5.9 305.6±21.8 336.0±28.7西南齒唇蘭總膏組19.3±6.0 8.5±1.4*1297.8±18.7 295.1±32.8*1齒唇蘭總膏組22.9±5.4 13.3±6.4*1301.1±17.7 266.9±20.9*1

表2 5組胰島素敏感指數(shù)檢測值Tab.2 Determination results of insulin sensitivity index in five groups of rats n＝8，±s

表2 5組胰島素敏感指數(shù)檢測值Tab.2 Determination results of insulin sensitivity index in five groups of rats n＝8，±s

與模型組比較,*1P<0.05Compared with model group,*1P<0.05

組別禁食血糖/ (mmol·L-1)血漿胰島素/ (ng·mL-1)胰島素敏感指數(shù)模型組8.00±0.67 2.233±0.456 0.052±0.012二甲雙胍組7.40±0.30 1.637±0.737 0.081±0.014*1艷麗齒唇蘭總膏組8.83±1.36 1.487±0.992 0.076±0.034*1西南齒唇蘭總膏組7.40±0.47 1.732±0.447 0.078±0.007*1齒唇蘭總膏組9.37±1.62 1.010±0.251 0.106±0.023*1

圖1 5組大鼠糖耐量試驗(yàn)的血糖-時(shí)間曲線

血糖峰值和達(dá)峰時(shí)間是其中最直觀的評價(jià)指標(biāo)。與模型組比較,各給藥組對糖耐量均有所改善,其中影響較大的依次是西南齒唇蘭總膏組和艷麗齒唇蘭總膏組。西南齒唇蘭總膏組大鼠在給予糖負(fù)荷后血糖約1 h達(dá)到峰值,其他組均在0.5 h達(dá)到峰值。艷麗齒唇蘭總膏組的血糖在0.5 h達(dá)到峰值后以較快的速度降低,至1.5 h就基本恢復(fù)到糖負(fù)荷前的水平。而模型組在0.5 h達(dá)到血糖峰值后,血糖值一直處于較高水平。齒唇蘭總膏組對模型大鼠的糖耐量未見明顯改善。

2.1.4 胰腺組織學(xué)檢查 各給藥組大鼠胰腺組織HE染色的切片圖見圖2。模型組胰島細(xì)胞團(tuán)有慢性重度炎癥,β細(xì)胞可見廣泛不可逆性核溶解,灶性細(xì)胞壞死,及少量淋巴細(xì)胞浸潤和廣泛小血管充血。開唇蘭屬3種植物粗提物給藥組的胰腺細(xì)胞形態(tài)較模型組有明顯改善。艷麗齒唇蘭總膏組細(xì)胞核染色較深,可見少量細(xì)胞分裂,細(xì)胞界限不清,排列無極性；胰島β細(xì)胞有廣泛的空泡變性,輕度血管充血,有少量核固縮,未見核溶解(未出現(xiàn)點(diǎn)狀壞死及灶性壞死),未見胰島纖維化,未見淋巴細(xì)胞。西南齒唇蘭和齒唇蘭總膏組胰島形狀飽滿,細(xì)胞形態(tài)較好,細(xì)胞核染色較好。細(xì)胞數(shù)量密集,界限清楚,細(xì)胞核較好,核形狀正常,有點(diǎn)狀壞死(核溶解),有少量分裂增殖,輕度血管充血,未見淋巴細(xì)胞浸潤。二甲雙胍組胰島細(xì)胞團(tuán)體積明顯較大,細(xì)胞數(shù)量較多,細(xì)胞形狀不規(guī)則,較少見細(xì)胞空泡變性,胰島有輕度血管充血,未見纖維化；胰腺大血管可見有明顯充血。

2.2 血漿SOD活性、總抗氧化能力和MDA含量 開唇蘭屬3種植物提取物給藥組的SOD活性顯著增加,對總抗氧化活性影響不顯著(表3),齒唇蘭總膏組的MDA含量顯著降低。

2.3 血漿NO含量 如圖3所示,開唇蘭屬3種植物總膏組的NO含量與模型組和二甲雙胍組相比均顯著降低。

3 討論

圖2 5組大鼠胰腺組織HE染色的切片圖(×400)A.艷麗齒唇蘭總膏組；B.西南齒唇蘭總膏組；C.齒唇蘭總膏組；D.二甲雙胍組；E.模型組Fig.2 H-E dyeing on pancreas slices of each group of rats(×400)A.total extracts fromA.moulmeinensis；B.total extracts fromA.elwesii；C.total extracts fromA.lanceolatus；D.metformin group；E. model group

表3 5組SOD活性、總抗氧化能力和MDA含量的檢測值Tab.3 Determination results of SOD activity,total antioxidant capacity and MDA content in five groups of rats n＝8,±s

表3 5組SOD活性、總抗氧化能力和MDA含量的檢測值Tab.3 Determination results of SOD activity,total antioxidant capacity and MDA content in five groups of rats n＝8,±s

與模型組比較,*1P<0.05Compared withmodel group,*1P<0.05

組別SOD 活性總抗氧化能力(U·mL-1) MDA含量/ (nmol·mL-1)模型組453.35±22.00 16.77±9.23 5.00±0.51二甲雙胍組463.63±17.21 27.38±2.25*14.84±1.21艷麗齒唇蘭總膏組581.43±49.98*118.47±6.37 4.53±0.54西南齒唇蘭總膏組535.24±30.15*117.17±6.11 5.90±1.37齒唇蘭總膏組629.13±35.47*18.45±0.94 2.73±0.58*1

圖3 開唇蘭屬3種植物總膏對血漿NO含量的影響(n= 8,±s)A.艷麗齒唇蘭總膏組;B.西南齒唇蘭總膏組;C.齒唇蘭總膏組;D.二甲雙胍組;E.模型組Fig.3 Effect of three different extracts fromAnoectiochilus on p lasma NO content(n=8,±s)A.total extracts fromA.moulmeinensis;B.total extracts fromA.elwesii;C.total extracts fromA.lanceolatus;D.metformin group; E.model group

本研究采用高糖高脂飲食聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型對開唇蘭屬3種植物總膏進(jìn)行活性篩選,發(fā)現(xiàn)西南齒唇蘭總膏顯著降低模型大鼠血糖,提高胰島素敏感性,改善糖耐量,其次是齒唇蘭和艷麗齒唇蘭總膏。西南齒唇蘭中可能含有一些具有良好的降血糖作用的化學(xué)成分,有必要對其進(jìn)行降血糖活性物質(zhì)基礎(chǔ)的進(jìn)一步研究。從胰島素敏感性考察結(jié)果來看,預(yù)示該降血糖作用的發(fā)揮可能與改善胰島素抵抗密切相關(guān)。

開唇蘭屬3種植物提取物給藥組的SOD活性顯著增加,提示該植物含有增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化活力的成分,而抗氧化作用與高血糖模型的發(fā)生和發(fā)展有一定的相關(guān)性。

HE染色技術(shù)檢查胰腺組織病理切片鏡檢實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,開唇蘭屬3種植物粗提物給藥組的胰腺細(xì)胞形態(tài)較模型組均有明顯改善。造模試劑STZ含有亞硝基,能通過釋放NO和增加自由基損傷胰島β細(xì)胞或誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡。活性因子NO的測試結(jié)果顯示給藥組對高血糖的改善作用可能與NO含量減少,減輕β細(xì)胞損傷有著密切關(guān)系,各給藥組均能降低模型大鼠血漿NO含量,保護(hù)β細(xì)胞免受損傷。因此,各給藥組NO含量降低有非常重要的生物學(xué)意義。關(guān)于NO指標(biāo)的評價(jià)與探索藥物降血糖的活性機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究。NO在脊椎動(dòng)物中有信號分子的作用,是疏水性較強(qiáng)的胞外小信號分子,很容易通過擴(kuò)散越過靶細(xì)胞質(zhì)膜,一旦進(jìn)入胞內(nèi)就直接調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中特異蛋白質(zhì)的活性。有實(shí)驗(yàn)證實(shí),小鼠血管平滑肌細(xì)胞中的NO可增加蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性［15］。NO可通過PTP1B對胰島素信號傳導(dǎo)下調(diào)機(jī)制減弱胰島素刺激細(xì)胞的能動(dòng)性,因此降低NO有助于改善胰島素抵抗。

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DOI 10.3870/yydb.2014.02.002

Hypoglycemic Effect of Three Different Extracts fromAnoectochilus Genus

CAI Jin-yan1,ZHU En1,ZHAO lin2,ZHANG Tie3,ZHU Chen-chen4
(1.School of Pharmacy,Guangdong Pharmaceutical College,Guangzhou 510006,China;2.School of Life Science and Bio-Pharmaceutical, Guangdong Pharmaceutical College,Guangzhou 510006,China;3.Wenshan University,Wenshan 663000, China;4.Institute of Clinical Pharmacology,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510006, China)

Objective To investigate the hypoglycemic effect of 3 different extracts fromAnoectiochilusin diabetic rats induced by high lipid diet plus streptozotocin(STZ).MethodsThe total EtOH extracts were prepared fromA.lanceolatus,A.moulmeinensisandA.elwesii,yielding 3 extracts.Blood glucose(BG),insulin sensitivity index(ISI)and antioxidant activity was assayed.Morphological examination of the pancreas was performed.ResultsThe total extract fromA.elwesiishowed the best profile in hypoglycemic effect and improving insulin sensitivity with a fall of BG from19.3 to 8.5 mmol·L-1(P<0.05).A significant raise in SOD activity and a reduction in plasma NO were observed after the treatment of 3 extracts fromAnoectochilus.ConclusionThe total extract fromA.elwesii shows a good activity in improving glucosemetabolism,whichmay be attributed to increased insulin sensitivity and SOD activity and reduced plasma NO level.

A.lanceolatus;A.moulmeinensis;A.elwesii;Hypoglycemic;Insulin sensitivity index

R282.71;R285.5

A

1004-0781(2014)02-0140-05

2013-07-10

2013-09-10

*廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目(B2011150)；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81001628)；廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(S2013010014771)

蔡金艷(1981-),女,湖北枝江人,副教授,博士,主要從事天然藥物活性成分和創(chuàng)新藥物研究。電話:(0) 15920107845,E-mail：caijy928@163.com。

趙林(1979-),男,湖北十堰人,講師,博士,研究方向:生物制藥學(xué)。電話:020-39352151,E-mail：biozhl@126.com。