丹紅注射液聯合依達拉奉治療腦梗死50例

胡仁琳,張細六,李鳴,華梅,黃天志

(武漢市第五醫院神經內科,武漢 430050)

丹紅注射液聯合依達拉奉治療腦梗死50例

胡仁琳,張細六,李鳴,華梅,黃天志

(武漢市第五醫院神經內科,武漢 430050)

目的 觀察丹紅注射液聯合依達拉奉對腦梗死患者血清高遷移率族蛋白-1(HMGB1)、中性粒細胞激活肽-78(ENA-78)水平的影響,并探討其對腦梗死的腦保護作用機制。方法采用隨機、對照、單盲的前瞻性研究,100例腦梗死患者按照隨機數字法分為對照組50例和治療組50例,將120例健康體檢者作為正常組。對照組采用西醫常規治療方法加用丹紅注射液40 mL,qd,靜脈滴注,治療組在此基礎上加用依達拉奉30 mg,bid,靜脈滴注,連續給藥14 d。對照組和治療組均檢測治療前后血清HMGB1和ENA-78水平;治療前后神經功能缺損評分采用斯堪的納維亞卒中量表(SSS)評分和BI指數[日常生活能力評定量表(ADL)評分]評定。結果發病后第1天,對照組和治療組患者血清HMGB1、ENA-78水平均達峰值,繼之出現緩慢下降。治療后治療組血清HMGB1、ENA-78含量均明顯低于對照組(P＜0.01)。治療后第2周和第3周,治療組患者ADL、SSS評分均高于對照組(P＜0.01)。治療前,腦梗死患者血清HMGB1水平與SSS、ADL評分均呈負相關(分別r=-0.962,r=-0.971,均P＜0.01),血清HMGB1水平與ENA-78水平呈顯著正相關(r=0.973,P＜0.01)。結論血清HMGB1和ENA-78可能參與了腦梗死后急性期炎性反應過程。依達拉奉聯合丹紅注射液具有減輕腦梗死后繼發炎癥反應、保護腦細胞和提高患者神經功能的作用。

丹紅注射液;依達拉奉;梗死,腦;高遷移率族蛋白;中性粒細胞激活肽

腦血管病為神經內科常見病,具有發病率高、致殘率高、病死率高的特點[1]。研究表明,多種炎癥細胞及其分泌的細胞因子均參與了腦卒中后缺血缺氧及再灌注的病理生理過程[2]。如何有效減輕神經功能缺損和卒中后炎性反應已成為目前研究的熱點和難題。2011年6月至2013年7月,筆者采用前瞻性隨機對照觀察,探討丹紅注射液聯合依達拉奉治療腦梗死的療效及對血清炎性因子高遷移率族蛋白-1(high mobility group box-1,HMGB1)和中性粒細胞激活肽-78 (epithelial neutrophil activating peptide-78,ENA-78)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院神經內科住院腦梗死患者100例,其中男52例,女48例,年齡42～75歲,平均(59.82±7.44)歲。入選標準:經頭顱CT和(或)MRI (平掃或DWI)檢查確診為前循環腦梗死,發病24 h內入院時行美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIH Stroke Scale,NIHSS)為7～17分,均未行溶栓治療,均符合缺血性卒中的診斷標準[3],且發病48 h之內,常規行頸部血管超聲檢查,參照中國缺血性卒中亞型(Chinese ischemic stroke subclassification,CISS分型)為大動脈粥樣硬化型[4]。排除標準:無癥狀性腦梗死,出血性梗死和腦出血,2型糖尿病、血液系統疾病、自身免疫疾病如系統性紅斑狼瘡和干燥綜合征、甲狀功能亢進癥或甲狀腺功能減退、結核病、腫瘤、嚴重肝腎疾病,近2周嚴重感染,妊娠者,有過敏體質患者。退出標準:①嚴重不良反應如嚴重皮疹、肝腎功能衰竭、過敏性休克等;②心腦血管病復發事件如心肌梗死、腦出血、腦梗死再發等;③不可預測的突發意外死亡。將100例腦梗死患者采用隨機數字表法分為對照組和治療組各50例。兩組患者性別、年齡、血壓、血糖、體質量指數、血脂、吸煙史、飲酒史、入院時NIHSS評分、白細胞計數(white blood cell,WBC)等均差異無統計學意義(均P＞0.05),具有可比性。見表1。正常組為同期我院健康體檢者120例,其中男58例,女62例,平均年齡(56.59±13.56)歲,各項體檢均正常。所有研究對象用藥均征得患者本人和家屬同意,符合國家食品藥品監督管理局新藥試驗倫理標準,獲得我院倫理委員會一致通過,并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組和治療組患者均予以腦梗死常規治療,對照組加用丹紅注射液(濟南步長制藥有限公司生產,批準文號:國藥準字Z20026866,規格:每支10 mL)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL,qd,靜脈滴注,療程為14 d;治療組在對照組基礎上加用依達拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司生產,批準文號:國藥準字H20050280,規格:每支10 mg)30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL,bid,靜脈滴注,30 min內滴完,療程為14 d。

表1 兩組患者的臨床資料比較 ±s

表1 兩組患者的臨床資料比較 ±s

組別例數性別男/例女/例年齡/歲收縮壓舒張壓mmHg體質量指數/ [kg·(m2)-1]空腹血糖/ (mmol·L-1)對照組50252559.94±7.17152.08±4.2688.36±2.4122.51±2.625.94±0.54治療組50272359.70±7.77152.94±7.4690.16±7.6922.31±2.375.92±0.76組別總膽固醇三酰甘油低密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇(mmol·L-1)吸煙史飲酒史例NIHSS評分/分WBC/ (×109·L-1)對照組5.69±0.342.26±0.473.86±0.371.32±0.08393912.36±3.757.59±1.23治療組5.81±0.652.16±0.483.84±0.611.33±0.25364112.96±3.587.64±1.29

1.3 生化檢測方法 正常組于體檢日清晨抽取空腹靜脈血3 mL,腦梗死患者入院后第1天(治療前)、第3天、第7天和第14天清晨抽取空腹靜脈血5 mL,高速離心后分離出血清,保存于EP管中,置于-70℃冰箱冷凍備用。檢測前常規需凍融,血清HMGB1、ENA-78含量測定采用酶聯免疫吸附測定(emzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)雙抗體夾心法,實驗所需試劑盒均由武漢博士德生物工程有限公司提供,所需儀器為意大利產AZXM11-Alisei全自動酶標儀。嚴格按說明書進行操作,結果由酶標分析儀分析所得。此外,對照組和治療組入院后第1天、第7天和第14天均抽血檢測血常規,尿常規,肝、腎功能,血脂,心肌酶等。

1.4 臨床神經科評分 采用NIHSS和斯堪的納維亞卒中量表(scandinavian stroke scale,SSS)來評定神經功能缺損程度,日常生活能力評定量表(activities of daily living scale,ADL)采用Barthel指數(Barthel index,BI)。由經過正規培訓的神經專科醫師負責評分并錄入。治療前,治療后第1周、第2周和第3周分別評分1次。ADL和SSS評分越高,說明神經功能缺損程度越輕。

1.5 統計學方法 應用SPSS18.0版統計分析軟件,計量資料采用均數±標準差(±s)表示,采用單因素方差分析進行區組間比較,同組治療前后指標比較采用配對t檢驗,計數資料比較采用Χ2檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清HMGB1和ENA-78水平比較 在治療前(發病后第1天),對照組和治療組患者血清HMGB1和ENA-78水平均明顯升高(均P＜0.01),且達峰值,繼之出現緩慢下降。在治療后第14天,對照組和治療組兩項指標仍高于正常組(均P＜0.01),但在治療后第3天、第7天、第14天治療組血清HMGB1和ENA-78含量均明顯低于對照組(P＜0.01)。見表2。

表2 3組患者血清HMGB1、ENA-78比較 mg·L-1,±s

表2 3組患者血清HMGB1、ENA-78比較 mg·L-1,±s

與正常組比較,*1P＜0.01;與本組治療前比較,*2P＜0.01;與對照組同時間點比較,*3P＜0.01

HMGB1ENA-78正常組組別與時間例數1200.92±0.23 29.96±10.65對照組50治療前11.69±1.54*1285.60±26.30*1治療后第3天9.59±1.26*1*2239.45±23.37*1*2治療后第7天6.67±0.88*1*2159.63±15.58*1*2治療后第14天3.58±0.51*1*291.64±8.94*1*2治療組50治療前11.51±2.48*1295.61±28.85*1治療后第3天8.49±1.77*1*2*3206.69±16.01*1*2*3治療后第7天4.72±1.02*1*2*3101.97±7.90*1*2*3治療后第14天2.19±0.47*1*2*349.61±3.84*1*2*3

2.2 治療前后兩組SSS和ADL評分比較 治療前,對照組和治療組患者SSS評分和ADL評分均差異無統計學意義(均P＞0.05)。在治療后第1周,兩組患者SSS評分和ADL評分較入院時降低,但在治療后第2周和第3周,對照組和治療組患者SSS評分和ADL評分逐漸上升。在治療后第2周和第3周,治療組患者SSS和ADL評分明顯高于對照組(均P＜0.01)。見表3。

2.3 相關性分析 直線相關分析顯示:治療前,腦梗死患者(對照組和治療組)血清HMGB1水平與SSS、ADL評分均呈負相關(分別r=-0.962,r=-0.971,均P＜0.01);血清HMGB1水平與ENA-78水平呈顯著正相關(r=0.973,P＜0.01)。

2.4 不良反應 所有患者治療前后進行血、尿常規,腎功能,心電圖,血脂,心肌酶均未見明顯改變。對照組和治療組分別有1和2例患者出現輕度肝功能轉氨酶一過性升高,后期復查均恢復正常。全部受試患者未見其他明顯不良反應。

表3 對照組和治療組SSS評分和ADL評分比較 分,±s

表3 對照組和治療組SSS評分和ADL評分比較 分,±s

與本組治療前比較,*1P＜0.01;與對照組同時間點比較,*2P＜0.01,*3P＜0.05

組別與時間例數SSS評分ADL 評分對照組50治療前31.74±6.4635.44±4.95治療后第1周22.85±4.65*128.02±5.19*1治療后第2周26.69±5.43*134.42±6.14治療后第3周36.82±7.50*141.62±7.41*1治療組50治療前32.78±6.7733.36±6.17治療后第1周23.27±4.80*129.77±4.15*1治療后第2周31.80±6.56*236.72±3.42*3治療后第3周43.57±6.56*1*249.76±5.79*1*2

3 討論

腦梗死給社會和家庭帶來巨大的負擔。因此,如何采取有效的藥物治療,早期進行干預,減輕神經功能缺失程度,促進神經功能恢復顯得尤為重要。藥物治療目的是盡快恢復腦缺血區的血流供應,最大程度改善腦內微循環,有效防治腦梗死進展加重。研究證實多種炎癥因子參與腦梗死后繼發炎性反應過程[2]。

HMGB1是一種DNA結合蛋白,它廣泛分布于多種組織器官細胞的細胞核和細胞質中,是判斷某些細胞凋亡或壞死的關鍵信號,作為一種重要的晚期炎癥遞質和致炎細胞因子,參與組織損傷后修復及多種炎性疾病的病理生理過程[5-7]。它可加重組織局部炎性滲出和水腫,可能參與炎癥過程中免疫和內分泌反應的調節,有望作為損傷后炎性反應藥物治療作用的靶點[8]。在本研究中,入院后第1天,對照組和治療組血清HMGB1水平均明顯高于正常組,且達高峰,繼之出現緩慢下降。分析其可能機制為腦梗死灶周邊腦組織存在缺血和低氧,神經元細胞功能受損、部分壞死,與此同時,大量的炎性細胞被激活后釋放炎癥遞質入血,從而產生了瀑布式的炎癥反應[9],繼而誘發了星形膠質細胞或神經元細胞釋放HMGB1,而后者可刺激星形膠質細胞或神經元細胞釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)等多種炎性因子[10]。如此反復,形成一個正反饋環路,進而導致血清中HMGB-1可在短時間內迅速增加,隨著炎性反應的逐漸減弱,血清HMGB-1水平緩慢下降。

ENA-78由78個氨基酸組成,同屬于C-X-C亞族的趨化因子,在炎性遞質如TNF-α和IL-1等誘導下均可表達。ENA-78主要由活化的巨噬細胞合成和分泌,具有趨化和激活中性粒細胞的作用,被認為是炎癥反應的重要遞質和重要的血管增生因子,其活性的增加與微血管通透性、炎性細胞侵入和水腫明顯相關[11]。在本研究中,發病后第1天,對照組和治療組血清ENA-78水平均明顯高于正常組,且達高峰,繼之出現緩慢下降。經直線相關分析提示,血清HMGB1水平與ENA-78水平呈顯著正相關,分析其可能機制為腦梗死后周邊腦組織缺血、低氧后導致細胞損傷、壞死,大量炎性細胞浸潤,后者合成和釋放ENA-78;與此同時,星形膠質細胞或神經元細胞釋放HMGB1水平增加[12], HMGB1反過來再刺激星形膠質細胞或神經元細胞釋放多種炎性因子如TNF-α等,而后者是一種關鍵性的早期炎癥遞質,可進一步調節和放大炎癥反應[13],伴隨著血清TNF-α水平的升高,炎性細胞浸潤亦增加,炎性反應進一步增強。因而,ENA-78和HMGB1二者互為因果關系。本研究結果顯示,血清ENA-78和HMGB1均可能參與腦梗死急性期繼發性炎性反應過程。

腦梗死后繼發的病理生理變化復雜多樣,梗死灶周邊腦組織缺血、低氧以及病灶部位白細胞浸潤可產生大量自由基,可造成血管內皮細胞功能受損,從而使腦血管通透性增加,腦水腫加重,并在此過程中產生新的自由基形成連鎖反應,造成更嚴重的腦損害。依達拉奉作為一種相對分子質量小的自由基清除劑,可通過打斷脂質過氧化反應鏈來抑制腦細胞膜的過氧化反應,并保持腦細胞膜結構和功能的完整性,可有效地抑制遲發性神經元死亡。丹紅注射液由中藥丹參和紅花提取精制而成,可通過降低全血黏度,抑制血小板過度激活,減少血小板黏附和聚集,增加腦血流量,減少腦梗死面積和減輕水腫,提高機體免疫力和發揮抗炎作用等多種途徑來預防和治療缺血性腦血管病[14-15]。

在本研究中,在發病后第3天、第7天和第14天,治療組患者血清HMGB1和ENA-78含量均明顯低于對照組,提示丹紅注射液聯合依達拉奉治療可通過快速有效地降低腦梗死患者急性期血清HMGB1和ENA-78水平來減輕腦梗死后繼發炎性反應。而且,在治療后第2周和第3周,治療組患者SSS和ADL評分明顯高于對照組,提示丹紅注射液聯合依達拉奉治療可更有效地改善腦卒中后神經功能障礙。

綜上所述,血清HMGB1和ENA-78可能參與了腦梗死后繼發炎性反應過程。丹紅注射液聯合依達拉奉治療具有減輕腦梗死后炎癥反應、保護腦細胞和提高患者神經功能的作用。由于腦梗死后繼發炎性反應的病理生理機制相當復雜,因此在后期研究中,筆者將進一步擴大樣本量研究,并深入探討丹紅注射液聯合依達拉奉對腦梗死的可能其他腦保護作用機制。

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DOI 10.3870/yydb.2014.00.019

R286;R743.33

A

1004-0781(2014)08-1050-04

2013-10-14

2014-02-14

胡仁琳(1968-),女,湖北武漢人,副主任醫師,學士,主要從事腦血管病的臨床研究。電話:(0)13006372008, E-mail:hrl781226@sina.com。

李鳴(1975-),男,湖北十堰人,副主任醫師,碩士,主要從事腦血管病基礎與介入研究。電話:027-84812450, E-mail:18602702599@163.cn。