血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥聯(lián)合β受體阻斷藥治療擴(kuò)張型心肌病療效的Meta分析

嚴(yán)廣東,張穩(wěn)柱,李自成,李健豪,張在勇,趙善雋

(1.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科,廣州 511400;2.暨南大學(xué)第一臨床學(xué)院,廣州 510630;3.暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,廣州 510630)

血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥聯(lián)合β受體阻斷藥治療擴(kuò)張型心肌病療效的Meta分析

嚴(yán)廣東1,2,張穩(wěn)柱1,李自成3,李健豪1,張在勇1,趙善雋1

(1.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科,廣州 511400;2.暨南大學(xué)第一臨床學(xué)院,廣州 510630;3.暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,廣州 510630)

目的 系統(tǒng)評價血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)聯(lián)合β受體阻斷藥治療擴(kuò)張型心肌病(DCM)的臨床療效和安全性。方法計算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗庫、Pubmed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價質(zhì)量后,采用RevMan5.0版軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入15個隨機(jī)對照臨床試驗(RCT),患者總計880例。Meta分析結(jié)果顯示:ACEI聯(lián)合β受體阻斷藥治療DCM后,左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑、6 min步行試驗和心率控制較單獨ACEI組及常規(guī)組均有改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;病死率較常規(guī)組明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論ACEI和β受體阻斷藥聯(lián)用治療DCM對逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心臟泵血功能、改善生活質(zhì)量及降低病死率方面有重要作用,無明顯不良反應(yīng),可作為DCM一線基礎(chǔ)治療方案,值得臨床推廣。

血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥;β受體阻斷藥;心肌病,擴(kuò)張型;Meta分析

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是一種以左心室或雙心室擴(kuò)大、心肌收縮功能障礙為主要特征原因不明的最常見心肌疾病,已成為除冠心病和高血壓以外導(dǎo)致心力衰竭(心衰)的主要病因之一。其最終可發(fā)展為難治性的心衰,且伴發(fā)復(fù)雜惡性心律失常,猝死率高。目前尚無特異性治療方法,預(yù)后極差,5年生存率不及50%。發(fā)病原因可能與感染、代謝異常、自身免疫異常、遺傳等因素相關(guān)[1],其中神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制的參與起著貫穿始終的重要作用,促進(jìn)了心室重構(gòu)及心衰的進(jìn)展,DCM患者的去甲腎上腺素、血管緊張肽Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)等因子水平均明顯升高,故抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制的參與在DCM的綜合治療中有重要價值[2-4]。DCM患者心衰發(fā)作時予利尿、強(qiáng)心等治療,心衰癥狀可有一定的改善,但并不能阻止DCM的進(jìn)展及心衰反復(fù)發(fā)作甚至猝死。目前臨床上具有明顯抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物主要有血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、AngⅡ受體拮抗藥和β受體阻斷藥,均能降低心血管猝死事件發(fā)生[5],但其聯(lián)合應(yīng)用對于DCM患者的心功能改善、心室重構(gòu)及預(yù)后改善尚缺乏系統(tǒng)評價。筆者在本研究中旨在收集ACEI聯(lián)合β受體阻斷藥治療DCM的隨機(jī)對照試驗,進(jìn)行Meta分析以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗,無論是否采用盲法,語種限于中英文。

1.1.2 研究對象 納入患者的診斷參照WHO或國內(nèi)公認(rèn)的關(guān)于擴(kuò)張型心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組給予吸氧、限鹽、洋地黃、利尿藥等常規(guī)抗心衰治療(常規(guī)組)或再加以聯(lián)用ACEI治療(單獨ACEI組),治療組為在常規(guī)抗心衰基礎(chǔ)上聯(lián)用ACEI和β受體阻斷藥(聯(lián)合組)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 包括超聲心動圖指標(biāo)(左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑)、運(yùn)動耐量的變化(6 min步行試驗)、心率控制水平及病死率改善情況;安全性指標(biāo)主要為不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非治療性的臨床研究、動物研究和非原始文獻(xiàn);②試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn),隨機(jī)分期自身對照;③治療組干預(yù)措施除ACEI和β受體阻斷藥外還給予了對照組未使用的其他治療藥物或方法;④進(jìn)行ACEI和β受體阻斷藥間比較;⑤重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳文獻(xiàn);⑥具體用藥過程記錄不詳。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗庫、PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。篩選中英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。檢索日期從數(shù)據(jù)庫建立～2013年7月。中文檢索詞:“血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥”“ACEI”“依那普利”“培哚普利”“卡托普利”“福辛普利”“賴諾普利”“喹那普利”“苯那普利”“貝那普利”“西拉普利”“雷米普利”“β受體阻斷藥”“美托洛爾”“普萘洛爾”“比索洛爾”“阿替洛爾”“拉貝洛爾”“卡維地洛”“擴(kuò)張型心肌病”“隨機(jī)對照試驗”及相應(yīng)的其他不同表達(dá)方式;英文檢索詞:“Angiotensinconvertingenzymeinhibitors”“ACEI”“Enalapril”“perindopril”“captopril”“fosinopril”“l(fā)isinopril”“quinapril”“benazepril”“cilazapril”“ramipril”“Beta-blocker”“Metoprolol”“propranolol”“bisoprolol”“atenolol”“l(fā)abetalol”“carvedilol”“Dilated cardiomyopathy”“randomized control trial”“RCT”。

1.3 資料提取 資料先由兩名對文獻(xiàn)提取及評價篩選工作熟練、對擴(kuò)張型心肌病發(fā)病及診治熟悉的研究員分別進(jìn)行獨立評價和提取,再交叉核對,對有分歧而難以確定納入與否的研究通過討論或由第三名研究員決定。資料提取包括:①一般情況,包括文獻(xiàn)題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源;②研究特征,包括研究對象的特點(研究對象的例數(shù)、年齡、性別、病程、病情、隨訪期限等)、各組間的基線可比性、干預(yù)措施;③療效評價指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評價 按照改良Jadad量表對納入研究進(jìn)行評分:①隨機(jī)分配方法是否恰當(dāng);②隨機(jī)分配隱藏方案是否恰當(dāng);③盲法實施情況;④是否描述了失訪/退出的發(fā)生情況。得分1～3分視為低質(zhì)量,4～7分視為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。計數(shù)資料采用相對危險度(odds ratio, OR)表示效應(yīng)量;計量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)表示效應(yīng)量;可信區(qū)間(confidence interval,CI)設(shè)為95%。各納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性分析采用卡方檢驗,若P＞0.1,研究結(jié)果間具有同質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析;若P≤0.1,研究結(jié)果間存在異質(zhì)性,分析其異質(zhì)性來源,對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。對異質(zhì)性來源不明的采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用漏斗圖以分析納入研究是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及研究質(zhì)量評價 初檢出中文文獻(xiàn)121篇和英文文獻(xiàn)29篇,經(jīng)過閱讀文章題目和摘要后選擇文獻(xiàn)37篇。按設(shè)計的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),仔細(xì)閱讀全文,最后共納入15項研究[6-20]患者880例,其中常規(guī)治療+ACEI+β受體阻斷藥(聯(lián)合組)459例,常規(guī)治療或常規(guī)治療+ACEI(對照組)421例,以上ACEI和β受體阻斷藥的給藥均為:小劑量開始,漸至耐受量或目標(biāo)劑量,并酌情調(diào)整。其中英文文獻(xiàn)7篇[6-9,11-12,17],中文文獻(xiàn)8篇。納入的15項研究均為隨機(jī)對照試驗,其中2項研究[15,19]是按照隨機(jī)數(shù)字表法分配,6項研究[6-8,11-12,15]提及盲法,所有研究均未描述是否采用分配隱藏及是否存在失訪/退出,納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

續(xù)表1

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 超聲心動圖指標(biāo)

2.2.1.1 左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF) 6項研究[6,8,10-13]比較了聯(lián)合組與單獨ACEI組LVEF情況,其異質(zhì)性檢驗為Χ2=8.59,df=5(P=0.13);5項研究[14-15,17,19-20]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組LVEF情況,其異質(zhì)性檢驗為Χ2=25.05,df=4(P＜0.000 1)。Meta分析的結(jié)果顯示:聯(lián)合組LVEF改善優(yōu)于單獨ACEI組及常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,分別為[MD=4.51,95% CI(2.49,6.52),顯著性檢驗Z=4.38(P＜0.000 1)]、[MD=6.54,95%CI(3.68,9.41),顯著性檢驗Z=4.47 (P＜0.000 01)]。見圖1。

圖1 聯(lián)合組和對照組LVEF影響的Meta分析

2.2.1.2 左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD) 4項研究[9-12]比較了聯(lián)合組與單獨ACEI組LVEDD情況,其異質(zhì)性檢驗為Χ2=1.97,df=3 (P=0.58);6項研究[14-19]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組LVEDD情況,其異質(zhì)性檢驗為Χ2=8.02,df=5(P=0.16)。Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合組LVEDD改善優(yōu)于單獨ACEI組及常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,分別為[MD=-4.99,95%CI (-6.98,-3.00),顯著性檢驗Z=4.92(P＜0.000 01)]、[MD=-4.77,95%CI(-5.81,-3.73),顯著性檢驗Z= 8.98(P＜0.000 01)]。見圖2。

2.2.2 6 min步行距離(6 minutes walk test,6MWT)兩項研究[7,10]比較了聯(lián)合組與單獨ACEI組6MWT情況,其異質(zhì)性檢驗為Χ2=22.59,df=1(P＜0.000 01);2項研究[16,19]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組6MWT情況,其異質(zhì)性檢驗為Χ2=1.10,df=1(P=0.29)。Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合組6MWT優(yōu)于單獨ACEI組及常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,分別為[MD=79.69,95%CI(3.13, 156.26),顯著性檢驗Z=2.04(P=0.04)]、[MD= 42.46,95%CI(18.07,66.86),顯著性檢驗Z=3.41 (P=0.000 6)]。見圖3。

2.2.3 心率水平 6項研究[6-10,13]比較了聯(lián)合組與單獨ACEI組心率水平的變化,其異質(zhì)性檢驗為Χ2= 49.98,df=5(P＜0.000 01);2項研究[14,19]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組心率水平的變化,其異質(zhì)性檢驗為Χ2= 2.01,df=1(P=0.16)。Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合組心率的控制水平明顯優(yōu)于單獨ACEI組及常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,分別為[MD=-11.06,95%CI(-16.90, -5.21),顯著性檢驗Z=3.71(P=0.000 2)]、[MD= -14.77,95%CI(-16.25,-13.29),顯著性檢驗Z= 19.56(P＜0.000 01)]。見圖4。

圖2 聯(lián)合組和對照組LVEDD影響的Meta分析

圖3 聯(lián)合組和對照組6 min步行距離影響的Meta分析

圖4 聯(lián)合組和對照組對心率影響的Meta分析

2.2.4 病死率 3項研究[15-16,18]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組隨訪死亡的情況,其異質(zhì)性檢驗為Χ2=0.04,df=2 (P=0.98)。Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合組病死率控制優(yōu)于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.39,95%CI (0.17,0.90),顯著性檢驗Z=2.20(P=0.03)]。見圖5。

2.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 4項研究[8,13-14,20]提及了不良反應(yīng)發(fā)生情況:無明顯不良反應(yīng)發(fā)生,僅少數(shù)患者出現(xiàn)干咳、頭暈、心動過緩、低血壓等不良反應(yīng),但尚可耐受或調(diào)整藥物劑量后即可緩解。

2.3 發(fā)表偏倚 對納入的研究作漏斗圖分析,結(jié)果顯示各個研究效應(yīng)點整體基本呈對稱倒漏斗型分布,說明納入研究無明顯的發(fā)表性偏倚。見圖6。

3 討論

DCM是由心肌彌漫性壞死、凋亡、心肌纖維化導(dǎo)致的心臟擴(kuò)大,最終出現(xiàn)心力衰竭及嚴(yán)重的心律失常。目前已有大量研究證實,無論其病因為何,神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)(即交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))在其發(fā)病機(jī)制和心衰形成及進(jìn)展中扮演著重要作用[2-4],故在DCM的治療上提出了神經(jīng)-激素抑制理論。ROLFO等[21]研究發(fā)現(xiàn)血液中去甲腎上腺素可作為DCM一項最合理的治療監(jiān)測指標(biāo)。近年來,有報道在DCM治療中,通過手術(shù)阻滯左胸交感神經(jīng)可明顯改善患者心功能,提高生活質(zhì)量[22],但手術(shù)方式畢竟存在著很大風(fēng)險且費(fèi)用高昂。臨床上已有可較明顯抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物:ACEI和β受體阻斷藥。ACEI能競爭性阻斷AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化,及抑制激肽酶Ⅱ,通過緩激肽-前列腺素-一氧化氮發(fā)揮作用;β受體阻斷藥能抑制腎上腺素能系統(tǒng),還具有免疫調(diào)節(jié)作用,可調(diào)節(jié)DCM患者體內(nèi)的各種炎癥因子[23]。實際上,DCM反復(fù)心衰發(fā)作還與心室不同步有關(guān)。MANRIQUE等[24]發(fā)現(xiàn)此類藥物還具有改善心室不同步作用。研究顯示此類藥物對DCM可改善左室重構(gòu)及心功能惡化[25-27],同時可控制心律失常及預(yù)防猝死。雖在DCM的臨床治療中已使用了ACEI和β受體阻斷藥,但二者聯(lián)合應(yīng)用于DCM患者,其實際獲益及安全性報道不一,尚缺乏科學(xué)全面統(tǒng)一的應(yīng)用評價。因此,就ACEI聯(lián)合β受體阻斷藥治療DCM患者的療效及安全性作系統(tǒng)評價,具有很大的必要性及臨床實用性。

圖5 聯(lián)合組和常規(guī)組對病死率影響的Meta分析

圖6 各組對LVEF改善對比漏斗圖

本研究將ACEI聯(lián)合β受體阻斷藥組分別與常規(guī)組及單用ACEI組進(jìn)行Meta分析,結(jié)果綜合分析顯示: ACEI和β受體阻斷藥聯(lián)合應(yīng)用DCM,對逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心臟泵血功能、改善生活質(zhì)量及降低病死率方面有重要作用,無明顯不良反應(yīng),安全有效,可作為DCM一線基礎(chǔ)治療方案。此類藥物臨床使用較為普遍,特別適用于廣大基層醫(yī)院開展應(yīng)用,具有切實的臨床效益及社會效益,值得廣泛臨床推廣。

本次Meta分析具有一定局限性,如:①納入研究僅小部分描述了隨機(jī)方法,無一描述是否實施了隱藏分組,不實施或不充分實施隱藏分組會導(dǎo)致研究結(jié)果評價不客觀;②部分研究未描述是否實施盲法,可能會導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚;③納入研究的樣本量相對較小,會影響檢驗效能;④由于ACEI和β受體阻斷藥藥物眾多,可能有小部分此類研究未納入而對評價效果有一定影響;⑤納入研究間的時間跨度相對較大,檢測技術(shù)等會有改變,可能對測量指標(biāo)產(chǎn)生一定誤差;⑥納入研究的藥物使用量及使用時間存在差異,會對試驗結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

DCM目前在全球及我國的發(fā)病率日益增高,嚴(yán)重危害著人們的生命及生活質(zhì)量,在新的更佳的成熟治療方式出現(xiàn)前,以現(xiàn)有的醫(yī)療條件水平,如何更好地抑制其發(fā)展惡化、改善預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量已顯得十分必要[28]。當(dāng)然,為更科學(xué)準(zhǔn)確評價抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物聯(lián)合治療DCM的療效,今后研究應(yīng)盡可能將螺內(nèi)酯[29]也并入研究,同時增大樣本量,詳細(xì)描述試驗所采用的具體隨機(jī)方法和如何實施分配隱藏,同時延長隨訪時間以觀察長期療效。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.010

R972.1;R541

B

1004-0781(2014)08-1018-07

2013-09-27

2014-02-24

嚴(yán)廣東(1984-),男,安徽蚌埠人,在讀碩士,研究方向:擴(kuò)張性心肌病的基礎(chǔ)研究和臨床治療。電話:(0) 13760796977,E-mail:xinmaqiao456@126.com。

張穩(wěn)柱(1966-),男,云南羅定人,主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師,博士,研究方向:心血管疾病的診斷與治療。電話: 020-34859342,E-mail:wenzhuzhang@sohu.com。