重磅炸彈級(jí)農(nóng)藥的中間體市場(chǎng)與開(kāi)發(fā)（續(xù)）

胡笑形

2.3重磅炸彈級(jí)殺菌劑的中間體市場(chǎng)與開(kāi)發(fā)

現(xiàn)在選擇Strobin類(lèi)和三唑類(lèi)殺菌劑的重點(diǎn)品種進(jìn)行分析。

2.3.1 Strobin類(lèi)殺菌劑

Strobin類(lèi)殺菌劑是近十幾年發(fā)展起來(lái)的新型殺菌劑。全球銷(xiāo)售連年增加，2011年這類(lèi)殺菌劑的全球銷(xiāo)售31.71億美元，占全球殺菌劑銷(xiāo)售133.05億美元的23.8%，見(jiàn)圖4。近十年Strobin類(lèi)殺菌劑已超過(guò)三唑類(lèi)殺菌劑，成為銷(xiāo)售最大的一類(lèi)殺菌劑。

2009年全球銷(xiāo)售超過(guò)1億美元的6個(gè)品種的銷(xiāo)售達(dá)到25.95億美元，2010年28.2億美元，增長(zhǎng)8.67%，2011年30.90億美元，增長(zhǎng)9.57%，占2011年全球殺菌劑銷(xiāo)售的23.23%。在2011年全球銷(xiāo)售超過(guò)5億美元的5個(gè)殺菌劑中，3個(gè)是Strobin類(lèi)殺菌劑，嘧菌酯、吡唑醚菌酯和肟菌酯，分別占據(jù)第一、第二和第四位。

（1）嘧菌酯

嘧菌酯是由捷利康公司（現(xiàn)歸屬先正達(dá)公司）開(kāi)發(fā)的仿生型殺菌劑。1997年上市。它是一種高效、廣譜的殺菌劑，幾乎對(duì)所有真菌綱病害都有很好的活性。近十年來(lái)一直是全球銷(xiāo)售第一的殺菌劑，2005年銷(xiāo)售已突破5億美元，處于持續(xù)增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)中，見(jiàn)表4、圖5。

*預(yù)測(cè)值。 2003-2011年為Phillips公司數(shù)據(jù)。

嘧菌酯已經(jīng)在100多個(gè)國(guó)家，120多種作物的400多種植物病害上獲得登記，幾乎涵蓋了全部殺菌劑作物市場(chǎng)。2010年專(zhuān)利到期后，先正達(dá)公司與MAI、Nufarm等公司簽訂了嘧菌酯合作協(xié)議，更多的公司介入了嘧菌酯的銷(xiāo)售市場(chǎng)。

至今在我國(guó)登記嘧菌酯原藥的企業(yè)已經(jīng)達(dá)到41家，除了瑞士先正達(dá)有限公司外，國(guó)內(nèi)企業(yè)40家。有13家企業(yè)登記的原藥含量達(dá)到98%，而先正達(dá)僅為93%。

2011年我國(guó)嘧菌酯原藥生產(chǎn)廠家已經(jīng)超過(guò)10家，產(chǎn)能約2000t/a，產(chǎn)品主要用于出口。

嘧菌酯的合成

以（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯為關(guān)鍵中間體的合成路線，是包括先正達(dá)在內(nèi)的國(guó)內(nèi)外大部分企業(yè)廣泛使用的合成方法。一種典型的工藝是以鄰羥基苯乙酸為起始原料，經(jīng)環(huán)合為苯并呋喃酮，接著用原甲酸三甲酯或者甲酸甲酯引入甲氧甲烯基，再用甲酸鈉/甲醇開(kāi)環(huán)加成得到（E）-甲基-2-（2′-羥基苯基）-3-甲氧基丙烯酸酯，然后再與4，6-二氯嘧啶縮合后用硫酸氫鉀脫甲醇得到（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯，最后與鄰氰基苯酚縮合得到嘧菌酯。此工藝路線的總收率為59%。

不同的專(zhuān)利在原料的選擇、投料順序、催化劑的選擇、反應(yīng)條件上有所區(qū)別。

1、嘧菌酯

2、鄰羥基苯乙酸

3、苯并呋喃酮

4、3-甲氧基甲烯基-2（3H）-苯并呋喃酮

5、（E）-甲基-2-（2′-羥基苯基）-3-甲氧基丙烯酸酯

6、（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯

泰州百力化學(xué)有限公司、北京穎泰嘉和科技有限公司、淄博萬(wàn)昌科技股份有限公司、重慶紫光化工股份有限公司、江西中科合臣實(shí)業(yè)有限公司、河北威遠(yuǎn)生物化工有限公司等開(kāi)發(fā)了嘧菌酯及其中間體的專(zhuān)利技術(shù)。

（2）吡唑醚菌酯

吡唑醚菌酯是1993年巴斯夫公司發(fā)現(xiàn)的含吡唑結(jié)構(gòu)的Strobin類(lèi)殺菌劑，2002年上市。它高效、廣譜、低毒，而且對(duì)環(huán)境安全、友好。2005年全球銷(xiāo)售已達(dá)到3.85億美元，吡唑醚菌酯市場(chǎng)繼續(xù)擴(kuò)大，2011年達(dá)到7.90億美元，預(yù)計(jì)它的潛在銷(xiāo)售峰值為12.95億美元，見(jiàn)表5、圖6。

表5 2003-2011年吡唑醚菌酯全球銷(xiāo)售與預(yù)測(cè)（億美元）

* 預(yù)測(cè)值。 2003-2011年為Phillips公司數(shù)據(jù)。

吡唑醚菌酯成功的關(guān)鍵不僅在于它的高效、廣譜，還在于它是一個(gè)保健產(chǎn)品。它有利于作物生長(zhǎng)，增強(qiáng)作物對(duì)環(huán)境的耐受力，提高作物產(chǎn)量。它的保健增產(chǎn)作用已經(jīng)獲得美國(guó)EPA的認(rèn)可，是EPA就此用途登記的第一個(gè)產(chǎn)品。 吡唑醚菌酯的化合物專(zhuān)利EP 0804421和兩項(xiàng)中國(guó)專(zhuān)利都在2015年6月21日到期，工藝專(zhuān)利（DE 4423612）2014年7月6日到期。

吡唑醚菌酯已在50多個(gè)國(guó)家的100多種作物上登記，可以防治近百種病害。在中國(guó)，由巴斯夫歐洲公司與廣東德利生物科技有限公司登記、上市。

國(guó)外吡唑醚菌酯的原藥含量為97.5%以上。

吡唑醚菌酯的合成方法主要有2種，均以鄰硝基甲苯和對(duì)氯苯胺為起始原料。下述合成路線更易工業(yè)化：

中間體1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的制備：

（3）肟菌酯

肟菌酯是1998年由先正達(dá)公司發(fā)現(xiàn)的含氟Strobin類(lèi)殺菌劑，后來(lái)因公司合并的緣故賣(mài)給了拜耳公司，由拜耳公司開(kāi)發(fā)，于2000年上市。它高效、廣譜，兼有保護(hù)、治療、鏟除作用，而且與目前已有殺菌劑沒(méi)有交互抗性。全球市場(chǎng)迅速擴(kuò)大，2001年全球銷(xiāo)售僅9000萬(wàn)美元，2010年已突破5億美元，達(dá)到5.35億美元，2011年5.90億美元，年增長(zhǎng)10.28%，見(jiàn)表6、圖7。 表6 2001-2011年肟菌酯全球銷(xiāo)售與預(yù)測(cè)（億美元）

* 預(yù)測(cè)值。 2003-2011年為Phillips公司數(shù)據(jù)。

肟菌酯已在全球80多個(gè)國(guó)家登記。拜耳作物科學(xué)公司沒(méi)有在中國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利，但申請(qǐng)了行政保護(hù)，有效期至2015年2月16日。在我國(guó)，拜耳公司進(jìn)行了96%原藥的正式登記。

肟菌酯的合成 肟菌酯主要通過(guò)2-鹵代甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯與間三氟甲基苯乙酮肟縮合得到，其中鹵素通常是氯或溴。 按起始原料不同，中間體2-鹵代甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯的合成方法大約有10種，下面這條路線比較可行： 以鄰羥甲基苯甲酸內(nèi)酯為起始原料，4步反應(yīng)制得2-氯甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯，總收率46%。endprint

中間體間三氟甲基苯乙酮肟，以間三氟甲基苯胺為原料，經(jīng)重氮化，與乙醛肟偶合反應(yīng)得到間三氟甲基苯乙酮肟。雖然收率比較低，但是原料便宜，來(lái)源廣泛，反應(yīng)條件溫和，是一條較好的清潔化生產(chǎn)工藝。

綜上，肟菌酯的合成路線如下；

2.3.2三唑類(lèi)殺菌劑

三唑類(lèi)殺菌劑在10多年前就是全球銷(xiāo)售最大的一類(lèi)殺菌劑，但近年已經(jīng)讓位于Strobin類(lèi)殺菌劑，占據(jù)第二位。2011年三唑類(lèi)殺菌劑的全球銷(xiāo)售為27.63億美元，占?xì)⒕鷦╀N(xiāo)售額的20.8%。由于其他新殺菌劑的發(fā)展，沖擊三唑類(lèi)殺菌劑的市場(chǎng)，近年的銷(xiāo)售有波動(dòng)，但是2011年又出現(xiàn)新高，這與三唑類(lèi)殺菌劑與很多新殺菌劑具有良好的配伍性有關(guān)，見(jiàn)圖8。2011年全球銷(xiāo)售超過(guò)1億美元的7個(gè)品種的銷(xiāo)售達(dá)到24.90億美元，占2011年全球殺菌劑銷(xiāo)售的16.94%。

丙硫菌唑

丙硫菌唑是拜耳公司開(kāi)發(fā)的1，2，4-三唑硫酮類(lèi)殺菌劑。在前面統(tǒng)計(jì)三唑類(lèi)殺菌劑的銷(xiāo)售中，沒(méi)有包括在內(nèi)。但是從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，還是歸屬于三唑類(lèi)進(jìn)行介紹。

丙硫菌唑幾乎對(duì)麥類(lèi)所有的病害都有優(yōu)良防效，具有很好的內(nèi)吸作用，優(yōu)異的保護(hù)、治療和鏟除活性，而且持效期長(zhǎng)，增產(chǎn)明顯。2004年上市后迅速成為很受市場(chǎng)歡迎的殺菌劑產(chǎn)品，2005年全球銷(xiāo)售就突破1億美元，2011年突破5億美元。

表7 2004-2011年丙硫菌唑全球銷(xiāo)售與預(yù)測(cè)（億美元1）

注1 2004-2010年拜耳公司報(bào)道的歐元銷(xiāo)售值，按1歐元=1.37美元折算。

*預(yù)測(cè)值。2011-2012年為Phillips公司數(shù)據(jù)。

丙硫菌唑已經(jīng)在十幾個(gè)國(guó)家登記，特別是大量?jī)?yōu)良的混劑獲得了大面積推廣應(yīng)用。如丙硫菌唑與拜耳的新殺菌劑聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）混配的Xpro系列產(chǎn)品，2011年引入市場(chǎng)，上半年的銷(xiāo)售就突破1億歐元（1.37億美元）。

截至2012年底，丙硫菌唑尚未在中國(guó)登記。

丙硫菌唑的化合物專(zhuān)利EP0793657，US5789430，2015年11月8日到期；中國(guó)專(zhuān)利CN1164229，2015年11月8日到期。

國(guó)外丙硫菌唑原藥含量為97%。

丙硫菌唑的合成

丙硫菌唑的4條合成路線中，初步分析認(rèn)為路線B和C較好。這兩條路線的起始原料相同，為1-乙酰基-1-氯環(huán)丙烷，路線B共3步反應(yīng)，它的總收率未見(jiàn)報(bào)道；路線C共4步反應(yīng)，總收率18.61%，高于路線A的11.65%；路線4共5步反應(yīng)，總收率31.9%，此路線收率較高，但步驟多，條件復(fù)雜。

關(guān)鍵中間體3-氯-2-（1-氯環(huán)丙基）-1-（2-氯苯基）-丙-2-醇（e）和2-（1-氯環(huán)丙基）-1-（2-氯苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基） 丙-2-醇（g）的合成見(jiàn)上述反應(yīng)式。

2.3.3 吡唑酰胺類(lèi)殺菌劑—潛在的重要?dú)⒕鷦?/p>

吡唑酰胺類(lèi)殺菌劑是近年發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)新型殺菌劑，蜂擁上市，勢(shì)頭強(qiáng)勁，已經(jīng)成為殺菌劑研發(fā)的新熱點(diǎn)。這里重點(diǎn)討論含氟的吡唑甲酰胺類(lèi)殺菌劑。近年申請(qǐng)專(zhuān)利、公開(kāi)和上市的有8個(gè)殺菌劑。這類(lèi)殺菌劑的最早的品種是日本三井化學(xué)公司1996申請(qǐng)專(zhuān)利，2009年上市的吡噻菌胺（penthiopyrad） ，此后4家跨國(guó)公司：先正達(dá)、拜耳、巴斯夫和杜邦公司都紛紛成功開(kāi)發(fā)和上市了這類(lèi)新殺菌劑，專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)?005-2008年間，陸續(xù)在2010-2012年上市。

5個(gè)新殺菌劑—benzovindiflupyr，isopyrazam，環(huán)氟唑菌胺 （sedaxane）、聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）和氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）的關(guān)鍵中間體之一都是1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，現(xiàn)在舉兩個(gè)殺菌劑說(shuō)明合成路線。

（1）聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）

聯(lián)苯吡菌胺是拜耳作物科學(xué)公司開(kāi)發(fā)的新殺菌劑，2010年上市。性能優(yōu)越，特別是在很多復(fù)配殺菌劑中發(fā)揮了很好的作用。

聯(lián)苯吡菌胺有3條合成路線，選擇路線1較好，收率較高，條件比較溫和。

合成路線 1：二氟甲基吡唑酰氯和2-溴-4-氟苯胺反應(yīng)得到酰胺中間體，再與 3，4-二氯苯硼酸通過(guò) Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)制得目標(biāo)物聯(lián)苯吡菌胺，總收率 53. 4 %。

關(guān)鍵中間體1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成：

（2）氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）

氟唑菌酰胺是巴斯夫公司開(kāi)發(fā)的新殺菌劑，2012年上市。從申請(qǐng)專(zhuān)利到上市，僅用了4年時(shí)間。

巴斯夫原藥含量98%以上。已于2013年9月在中國(guó)登記。

氟唑菌酰胺的合成路線：

吡唑酰胺類(lèi)另外3個(gè)新殺菌劑是吡噻菌胺（penthiopyrad）、氟唑菌苯胺 （penflufen ）和oxathiapiprolin。

2.4 含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥

我們初步調(diào)查了近10多年開(kāi)發(fā)上市的含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥有40個(gè)，其中銷(xiāo)售已經(jīng)超過(guò)5億美元的有3個(gè)，殺蟲(chóng)劑氟蟲(chóng)腈、氯蟲(chóng)苯甲酰胺和殺菌劑吡唑醚菌酯。

2011年這3個(gè)品種的全球銷(xiāo)售達(dá)到19.75億美元，占全球農(nóng)業(yè)用農(nóng)藥市場(chǎng)（440.15億美元）的4.5%。足見(jiàn)它們?cè)谑袌?chǎng)中的份量。

按照化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，把這40個(gè)化合物分為3類(lèi)：

2.4.1 含氟的吡唑甲酰胺類(lèi)殺菌劑

共8個(gè)品種，全是殺菌劑。開(kāi)發(fā)公司有5家—日本三井、先正達(dá)、拜耳、巴斯夫和杜邦公司。

2.4.2含吡唑環(huán)、含氟原子的農(nóng)藥

共8個(gè)品種，殺蟲(chóng)劑4個(gè)；殺螨劑1個(gè)；除草劑3個(gè)。開(kāi)發(fā)公司有7家—日本農(nóng)藥、日本組合化學(xué)、拜耳、巴斯夫、日本三井、日本三菱化學(xué)和中國(guó)大連瑞澤農(nóng)藥公司。endprint

2.4.3含吡唑環(huán)、不含氟的農(nóng)藥

共24個(gè)品種，殺蟲(chóng)劑5個(gè)；殺螨劑3個(gè)；除草劑3個(gè)；殺菌劑13個(gè)。開(kāi)發(fā)公司有 9家—日本農(nóng)藥、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日產(chǎn)化學(xué)、住友化學(xué)、中國(guó)沈陽(yáng)化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括殺蟲(chóng)劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。這40個(gè)新農(nóng)藥中，殺蟲(chóng)劑9個(gè)、殺螨劑4個(gè)、殺菌劑21個(gè)和除草劑6個(gè)。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括有吡唑酰胺類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、吡唑醚類(lèi)等等各種結(jié)構(gòu)，為改變結(jié)構(gòu)，化合物創(chuàng)新，或?qū)υ谢衔镞M(jìn)行修飾提供了很大空間，預(yù)計(jì)含吡唑類(lèi)農(nóng)藥會(huì)迎來(lái)新的發(fā)展高潮。

3幾點(diǎn)建議

3.1 把握世界農(nóng)藥發(fā)展方向，結(jié)合國(guó)情，正確選擇農(nóng)藥開(kāi)發(fā)品種

農(nóng)藥品種是中間體開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，根據(jù)全球農(nóng)藥市場(chǎng)格局和我國(guó)農(nóng)藥工業(yè)水平，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)，我國(guó)的新農(nóng)藥開(kāi)發(fā)仍然以非專(zhuān)利農(nóng)藥為主，特別是專(zhuān)利即將過(guò)期的品種，應(yīng)當(dāng)作為優(yōu)先選擇的開(kāi)發(fā)對(duì)象。

中間體的需求和市場(chǎng)取決于相應(yīng)農(nóng)藥的需求和市場(chǎng)，市場(chǎng)的調(diào)查、分析與判斷至關(guān)重要。

3.2結(jié)合國(guó)情選擇農(nóng)藥與中間體的合成路線

現(xiàn)代農(nóng)藥多為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機(jī)化合物，一般都有多條合成路線。需要結(jié)合國(guó)情、廠情，綜合原料條件、工藝難度、環(huán)境保護(hù)要求等方面的因素做出合理選擇。不一定收率高的路線就好。

3.3 正確判斷關(guān)鍵中間體

作為關(guān)鍵中間體，要考慮兩個(gè)特點(diǎn)，一是難度，往往是某一條工藝路線的“瓶頸”；二是廣度，它可以合成一系列農(nóng)藥，或者可以跨行業(yè)“服務(wù)”，比如既可以用于生產(chǎn)農(nóng)藥，又可以用于生產(chǎn)醫(yī)藥、染料等精細(xì)化學(xué)品。

3.4 中間體開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)是得到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的清潔工藝

如吡蟲(chóng)啉的關(guān)鍵中間體 2-氯-5-氯甲基吡啶，經(jīng)過(guò)南開(kāi)大學(xué)鄒小毛教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)的科技攻關(guān)，開(kāi)發(fā)了大幅度減少?gòu)U水的清潔工藝，既保護(hù)環(huán)境，又降低生產(chǎn)成本，為企業(yè)帶來(lái)很好的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益，也為吡蟲(chóng)啉產(chǎn)業(yè)的提升發(fā)揮了重大作用。

3.5培育、建設(shè)中間體產(chǎn)品樹(shù)

實(shí)例1 如從3-甲基吡啶出發(fā)，通過(guò)2-氯-5-氯甲基吡啶，可生產(chǎn)一系列新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑；啶蟲(chóng)丙醚、氟啶脲殺蟲(chóng)劑；氟啶胺、氟啶酰菌胺殺菌劑；吡氟甲禾靈、吡氟禾草靈除草劑等。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過(guò)2-氯-3-氯甲基吡啶，生產(chǎn)啶嘧磺隆除草劑；啶斑肟殺菌劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過(guò)3-氰基吡啶，生產(chǎn)吡蚜酮?dú)⑾x(chóng)劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過(guò)2-氯煙酸，生產(chǎn)氯蟲(chóng)苯甲酰胺、溴氰蟲(chóng)酰胺殺蟲(chóng)劑：啶酰菌胺殺菌劑；吡氟酰草胺和煙嘧磺隆除草劑等等。

實(shí)例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5個(gè)殺菌劑：聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、環(huán)氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正達(dá)3個(gè)。拜耳1個(gè)，巴斯夫1個(gè)）。

3.6 開(kāi)發(fā)跨行業(yè)的共用中間體

近期上海農(nóng)藥所的張一賓老師就“農(nóng)藥與醫(yī)藥的雙向開(kāi)發(fā)”課題發(fā)表了不少文章，值得關(guān)注。舉一個(gè)例子。根據(jù)醫(yī)用藥物苦木酮（NBTC）的結(jié)構(gòu)，引發(fā)了三酮類(lèi)除草劑的開(kāi)發(fā)。原捷利康經(jīng)過(guò)苦木酮的結(jié)構(gòu)改變，開(kāi)發(fā)了高活性的除草劑硝磺草酮。而且，兩者可以用相同的原料、中間體間苯二酚、1，3-環(huán)己二酮來(lái)制備。

3.7 加大研發(fā)投入，加強(qiáng)中間體的自主創(chuàng)新，包括化合物、工藝路線和工藝條件的創(chuàng)新，獲得自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和更多話語(yǔ)權(quán)

我們可以在現(xiàn)有專(zhuān)利的基礎(chǔ)上，開(kāi)辟新的工藝路線，引入新的中間體；或者對(duì)現(xiàn)有專(zhuān)利的一些關(guān)鍵工藝條件，如特殊溶劑、催化劑，特殊反應(yīng)器進(jìn)行改進(jìn)、創(chuàng)新，獲得專(zhuān)利后，與原來(lái)的專(zhuān)利權(quán)人實(shí)施“交叉許可”，共同推進(jìn)中間體技術(shù)的發(fā)展。

3.8 采取多種中間體產(chǎn)業(yè)化模式，爭(zhēng)取最大的經(jīng)濟(jì)效益與環(huán)境效益

第一種模式是建設(shè)大宗中間體的生產(chǎn)基地，以經(jīng)濟(jì)規(guī)模和優(yōu)勢(shì)技術(shù)生產(chǎn)，產(chǎn)品覆蓋全國(guó)，甚至全世界。如有機(jī)磷的關(guān)鍵中間體之一乙基氯化物、草甘膦的關(guān)鍵中間體亞胺基二乙腈、雙甘膦等。

第二種模式是很多中、小生產(chǎn)規(guī)模的農(nóng)藥的相應(yīng)中間體，一般由原藥生產(chǎn)廠自己配套生產(chǎn)。另外，一些性質(zhì)不穩(wěn)定的，或者是安全性方面有特殊要求的中間體，則必須由原藥生產(chǎn)廠就近生產(chǎn)。

第三種模式是目前處于專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)的農(nóng)藥與中間體，選擇國(guó)外公司已經(jīng)在中國(guó)開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品，與他們合作開(kāi)發(fā)中間體技術(shù)，或由他們授權(quán)使用其專(zhuān)利進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化。雅本化學(xué)公司與杜邦公司在殺蟲(chóng)劑康寬中間體的產(chǎn)業(yè)化方面已經(jīng)有很成功的經(jīng)驗(yàn)。endprint

2.4.3含吡唑環(huán)、不含氟的農(nóng)藥

共24個(gè)品種，殺蟲(chóng)劑5個(gè)；殺螨劑3個(gè)；除草劑3個(gè)；殺菌劑13個(gè)。開(kāi)發(fā)公司有 9家—日本農(nóng)藥、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日產(chǎn)化學(xué)、住友化學(xué)、中國(guó)沈陽(yáng)化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括殺蟲(chóng)劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。這40個(gè)新農(nóng)藥中，殺蟲(chóng)劑9個(gè)、殺螨劑4個(gè)、殺菌劑21個(gè)和除草劑6個(gè)。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括有吡唑酰胺類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、吡唑醚類(lèi)等等各種結(jié)構(gòu)，為改變結(jié)構(gòu)，化合物創(chuàng)新，或?qū)υ谢衔镞M(jìn)行修飾提供了很大空間，預(yù)計(jì)含吡唑類(lèi)農(nóng)藥會(huì)迎來(lái)新的發(fā)展高潮。

3幾點(diǎn)建議

3.1 把握世界農(nóng)藥發(fā)展方向，結(jié)合國(guó)情，正確選擇農(nóng)藥開(kāi)發(fā)品種

農(nóng)藥品種是中間體開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，根據(jù)全球農(nóng)藥市場(chǎng)格局和我國(guó)農(nóng)藥工業(yè)水平，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)，我國(guó)的新農(nóng)藥開(kāi)發(fā)仍然以非專(zhuān)利農(nóng)藥為主，特別是專(zhuān)利即將過(guò)期的品種，應(yīng)當(dāng)作為優(yōu)先選擇的開(kāi)發(fā)對(duì)象。

中間體的需求和市場(chǎng)取決于相應(yīng)農(nóng)藥的需求和市場(chǎng)，市場(chǎng)的調(diào)查、分析與判斷至關(guān)重要。

3.2結(jié)合國(guó)情選擇農(nóng)藥與中間體的合成路線

現(xiàn)代農(nóng)藥多為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機(jī)化合物，一般都有多條合成路線。需要結(jié)合國(guó)情、廠情，綜合原料條件、工藝難度、環(huán)境保護(hù)要求等方面的因素做出合理選擇。不一定收率高的路線就好。

3.3 正確判斷關(guān)鍵中間體

作為關(guān)鍵中間體，要考慮兩個(gè)特點(diǎn)，一是難度，往往是某一條工藝路線的“瓶頸”；二是廣度，它可以合成一系列農(nóng)藥，或者可以跨行業(yè)“服務(wù)”，比如既可以用于生產(chǎn)農(nóng)藥，又可以用于生產(chǎn)醫(yī)藥、染料等精細(xì)化學(xué)品。

3.4 中間體開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)是得到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的清潔工藝

如吡蟲(chóng)啉的關(guān)鍵中間體 2-氯-5-氯甲基吡啶，經(jīng)過(guò)南開(kāi)大學(xué)鄒小毛教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)的科技攻關(guān)，開(kāi)發(fā)了大幅度減少?gòu)U水的清潔工藝，既保護(hù)環(huán)境，又降低生產(chǎn)成本，為企業(yè)帶來(lái)很好的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益，也為吡蟲(chóng)啉產(chǎn)業(yè)的提升發(fā)揮了重大作用。

3.5培育、建設(shè)中間體產(chǎn)品樹(shù)

實(shí)例1 如從3-甲基吡啶出發(fā)，通過(guò)2-氯-5-氯甲基吡啶，可生產(chǎn)一系列新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑；啶蟲(chóng)丙醚、氟啶脲殺蟲(chóng)劑；氟啶胺、氟啶酰菌胺殺菌劑；吡氟甲禾靈、吡氟禾草靈除草劑等。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過(guò)2-氯-3-氯甲基吡啶，生產(chǎn)啶嘧磺隆除草劑；啶斑肟殺菌劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過(guò)3-氰基吡啶，生產(chǎn)吡蚜酮?dú)⑾x(chóng)劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過(guò)2-氯煙酸，生產(chǎn)氯蟲(chóng)苯甲酰胺、溴氰蟲(chóng)酰胺殺蟲(chóng)劑：啶酰菌胺殺菌劑；吡氟酰草胺和煙嘧磺隆除草劑等等。

實(shí)例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5個(gè)殺菌劑：聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、環(huán)氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正達(dá)3個(gè)。拜耳1個(gè)，巴斯夫1個(gè)）。

3.6 開(kāi)發(fā)跨行業(yè)的共用中間體

近期上海農(nóng)藥所的張一賓老師就“農(nóng)藥與醫(yī)藥的雙向開(kāi)發(fā)”課題發(fā)表了不少文章，值得關(guān)注。舉一個(gè)例子。根據(jù)醫(yī)用藥物苦木酮（NBTC）的結(jié)構(gòu)，引發(fā)了三酮類(lèi)除草劑的開(kāi)發(fā)。原捷利康經(jīng)過(guò)苦木酮的結(jié)構(gòu)改變，開(kāi)發(fā)了高活性的除草劑硝磺草酮。而且，兩者可以用相同的原料、中間體間苯二酚、1，3-環(huán)己二酮來(lái)制備。

3.7 加大研發(fā)投入，加強(qiáng)中間體的自主創(chuàng)新，包括化合物、工藝路線和工藝條件的創(chuàng)新，獲得自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和更多話語(yǔ)權(quán)

我們可以在現(xiàn)有專(zhuān)利的基礎(chǔ)上，開(kāi)辟新的工藝路線，引入新的中間體；或者對(duì)現(xiàn)有專(zhuān)利的一些關(guān)鍵工藝條件，如特殊溶劑、催化劑，特殊反應(yīng)器進(jìn)行改進(jìn)、創(chuàng)新，獲得專(zhuān)利后，與原來(lái)的專(zhuān)利權(quán)人實(shí)施“交叉許可”，共同推進(jìn)中間體技術(shù)的發(fā)展。

3.8 采取多種中間體產(chǎn)業(yè)化模式，爭(zhēng)取最大的經(jīng)濟(jì)效益與環(huán)境效益

第一種模式是建設(shè)大宗中間體的生產(chǎn)基地，以經(jīng)濟(jì)規(guī)模和優(yōu)勢(shì)技術(shù)生產(chǎn)，產(chǎn)品覆蓋全國(guó)，甚至全世界。如有機(jī)磷的關(guān)鍵中間體之一乙基氯化物、草甘膦的關(guān)鍵中間體亞胺基二乙腈、雙甘膦等。

第二種模式是很多中、小生產(chǎn)規(guī)模的農(nóng)藥的相應(yīng)中間體，一般由原藥生產(chǎn)廠自己配套生產(chǎn)。另外，一些性質(zhì)不穩(wěn)定的，或者是安全性方面有特殊要求的中間體，則必須由原藥生產(chǎn)廠就近生產(chǎn)。

第三種模式是目前處于專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)的農(nóng)藥與中間體，選擇國(guó)外公司已經(jīng)在中國(guó)開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品，與他們合作開(kāi)發(fā)中間體技術(shù)，或由他們授權(quán)使用其專(zhuān)利進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化。雅本化學(xué)公司與杜邦公司在殺蟲(chóng)劑康寬中間體的產(chǎn)業(yè)化方面已經(jīng)有很成功的經(jīng)驗(yàn)。endprint

2.4.3含吡唑環(huán)、不含氟的農(nóng)藥

共24個(gè)品種，殺蟲(chóng)劑5個(gè)；殺螨劑3個(gè)；除草劑3個(gè)；殺菌劑13個(gè)。開(kāi)發(fā)公司有 9家—日本農(nóng)藥、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日產(chǎn)化學(xué)、住友化學(xué)、中國(guó)沈陽(yáng)化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括殺蟲(chóng)劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。這40個(gè)新農(nóng)藥中，殺蟲(chóng)劑9個(gè)、殺螨劑4個(gè)、殺菌劑21個(gè)和除草劑6個(gè)。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括有吡唑酰胺類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、吡唑醚類(lèi)等等各種結(jié)構(gòu)，為改變結(jié)構(gòu)，化合物創(chuàng)新，或?qū)υ谢衔镞M(jìn)行修飾提供了很大空間，預(yù)計(jì)含吡唑類(lèi)農(nóng)藥會(huì)迎來(lái)新的發(fā)展高潮。

3幾點(diǎn)建議

3.1 把握世界農(nóng)藥發(fā)展方向，結(jié)合國(guó)情，正確選擇農(nóng)藥開(kāi)發(fā)品種

農(nóng)藥品種是中間體開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，根據(jù)全球農(nóng)藥市場(chǎng)格局和我國(guó)農(nóng)藥工業(yè)水平，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)，我國(guó)的新農(nóng)藥開(kāi)發(fā)仍然以非專(zhuān)利農(nóng)藥為主，特別是專(zhuān)利即將過(guò)期的品種，應(yīng)當(dāng)作為優(yōu)先選擇的開(kāi)發(fā)對(duì)象。

中間體的需求和市場(chǎng)取決于相應(yīng)農(nóng)藥的需求和市場(chǎng)，市場(chǎng)的調(diào)查、分析與判斷至關(guān)重要。

3.2結(jié)合國(guó)情選擇農(nóng)藥與中間體的合成路線

現(xiàn)代農(nóng)藥多為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機(jī)化合物，一般都有多條合成路線。需要結(jié)合國(guó)情、廠情，綜合原料條件、工藝難度、環(huán)境保護(hù)要求等方面的因素做出合理選擇。不一定收率高的路線就好。

3.3 正確判斷關(guān)鍵中間體

作為關(guān)鍵中間體，要考慮兩個(gè)特點(diǎn)，一是難度，往往是某一條工藝路線的“瓶頸”；二是廣度，它可以合成一系列農(nóng)藥，或者可以跨行業(yè)“服務(wù)”，比如既可以用于生產(chǎn)農(nóng)藥，又可以用于生產(chǎn)醫(yī)藥、染料等精細(xì)化學(xué)品。

3.4 中間體開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)是得到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的清潔工藝

如吡蟲(chóng)啉的關(guān)鍵中間體 2-氯-5-氯甲基吡啶，經(jīng)過(guò)南開(kāi)大學(xué)鄒小毛教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)的科技攻關(guān)，開(kāi)發(fā)了大幅度減少?gòu)U水的清潔工藝，既保護(hù)環(huán)境，又降低生產(chǎn)成本，為企業(yè)帶來(lái)很好的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益，也為吡蟲(chóng)啉產(chǎn)業(yè)的提升發(fā)揮了重大作用。

3.5培育、建設(shè)中間體產(chǎn)品樹(shù)

實(shí)例1 如從3-甲基吡啶出發(fā)，通過(guò)2-氯-5-氯甲基吡啶，可生產(chǎn)一系列新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑；啶蟲(chóng)丙醚、氟啶脲殺蟲(chóng)劑；氟啶胺、氟啶酰菌胺殺菌劑；吡氟甲禾靈、吡氟禾草靈除草劑等。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過(guò)2-氯-3-氯甲基吡啶，生產(chǎn)啶嘧磺隆除草劑；啶斑肟殺菌劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過(guò)3-氰基吡啶，生產(chǎn)吡蚜酮?dú)⑾x(chóng)劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過(guò)2-氯煙酸，生產(chǎn)氯蟲(chóng)苯甲酰胺、溴氰蟲(chóng)酰胺殺蟲(chóng)劑：啶酰菌胺殺菌劑；吡氟酰草胺和煙嘧磺隆除草劑等等。

實(shí)例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5個(gè)殺菌劑：聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、環(huán)氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正達(dá)3個(gè)。拜耳1個(gè)，巴斯夫1個(gè)）。

3.6 開(kāi)發(fā)跨行業(yè)的共用中間體

近期上海農(nóng)藥所的張一賓老師就“農(nóng)藥與醫(yī)藥的雙向開(kāi)發(fā)”課題發(fā)表了不少文章，值得關(guān)注。舉一個(gè)例子。根據(jù)醫(yī)用藥物苦木酮（NBTC）的結(jié)構(gòu)，引發(fā)了三酮類(lèi)除草劑的開(kāi)發(fā)。原捷利康經(jīng)過(guò)苦木酮的結(jié)構(gòu)改變，開(kāi)發(fā)了高活性的除草劑硝磺草酮。而且，兩者可以用相同的原料、中間體間苯二酚、1，3-環(huán)己二酮來(lái)制備。

3.7 加大研發(fā)投入，加強(qiáng)中間體的自主創(chuàng)新，包括化合物、工藝路線和工藝條件的創(chuàng)新，獲得自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和更多話語(yǔ)權(quán)

我們可以在現(xiàn)有專(zhuān)利的基礎(chǔ)上，開(kāi)辟新的工藝路線，引入新的中間體；或者對(duì)現(xiàn)有專(zhuān)利的一些關(guān)鍵工藝條件，如特殊溶劑、催化劑，特殊反應(yīng)器進(jìn)行改進(jìn)、創(chuàng)新，獲得專(zhuān)利后，與原來(lái)的專(zhuān)利權(quán)人實(shí)施“交叉許可”，共同推進(jìn)中間體技術(shù)的發(fā)展。

3.8 采取多種中間體產(chǎn)業(yè)化模式，爭(zhēng)取最大的經(jīng)濟(jì)效益與環(huán)境效益

第一種模式是建設(shè)大宗中間體的生產(chǎn)基地，以經(jīng)濟(jì)規(guī)模和優(yōu)勢(shì)技術(shù)生產(chǎn)，產(chǎn)品覆蓋全國(guó)，甚至全世界。如有機(jī)磷的關(guān)鍵中間體之一乙基氯化物、草甘膦的關(guān)鍵中間體亞胺基二乙腈、雙甘膦等。

第二種模式是很多中、小生產(chǎn)規(guī)模的農(nóng)藥的相應(yīng)中間體，一般由原藥生產(chǎn)廠自己配套生產(chǎn)。另外，一些性質(zhì)不穩(wěn)定的，或者是安全性方面有特殊要求的中間體，則必須由原藥生產(chǎn)廠就近生產(chǎn)。

第三種模式是目前處于專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)的農(nóng)藥與中間體，選擇國(guó)外公司已經(jīng)在中國(guó)開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品，與他們合作開(kāi)發(fā)中間體技術(shù)，或由他們授權(quán)使用其專(zhuān)利進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化。雅本化學(xué)公司與杜邦公司在殺蟲(chóng)劑康寬中間體的產(chǎn)業(yè)化方面已經(jīng)有很成功的經(jīng)驗(yàn)。endprint