殺菌劑肟菌酯的合成工藝

肟菌酯是由先正達公司率先開始研制，并由德國拜耳公司開發的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，具有廣譜的殺菌效果，對幾乎所有的真菌病害（如白粉病，銹病，霜霉病，灰霉病和稻瘟病）都有明顯的抑制效果。還有耐雨水沖刷，藥效持久，環境友好等優點。其作用機制獨特，與目前已有殺菌劑無交互抗性，對1，4-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類、二羧酰胺類和苯并咪唑類農藥產生抗性的菌株依然有效。因此，肟菌酯的出現對改善我國農藥結構，減少農藥殘留，降低對生態環境的不良影響有著十分重要的意義。

作為如此優秀的殺菌劑，肟菌酯的合成成為各大農藥公司的研究重點。文獻報道肟菌酯及其片段的合成方法較多。WENDEROTH B等在1992年的專利中以鄰甲基苯甲酸為原料，經過氯代，氰基取代，肟化，水解，NBS溴代反應，最后合成了產品。其優點是方案簡單，易于控制；缺點是使用了毒性較大的氯化亞砜，甚至是劇毒的氰化鉀，不易實現工業化。HORST等在1993年的專利中以苯酞為原料經過開環，氰基取代，肟化，水解，最終得到產品。此方法實驗步驟少，減少了溴代反應，總體的收率得到提高，但開環時還是使用了氯化亞砜，污染了環境。同濟大學張榮華教授在2007年的文章中以鄰甲基苯乙酮為原料，經過氧化，酯化，肟化，最后再通過NBS溴代反應制得產品。此路線采用的是常規試劑并且反應容易控制，但是采用的原料價格較高，提高了成本，不利于工業化生產。李焰等在2005年以乙二酰氯單甲酯和鄰溴甲苯為原料，經過銅鋰試劑偶聯，肟化，NBS溴代反應，最后得到了產品。反應的步驟也較少，收率高，但使用活潑的格式試劑，難以實現大規模生產。PFFIFFENR在1996年的專利中以鄰甲基苯乙腈為原料，經過NBS溴代、氧化、肟化、水解反應制備產品，但收率不高。

綜上所述，作者根據各方案的利弊，以文獻報道的路線為基礎，設計了以廉價的鄰甲基苯乙酸為起始原料，先經高錳酸鉀在堿性條件中氧化，然后經過酯化，肟化，溴代反應，最后經過縮合反應合成肟菌酯的工藝路線（見圖1）。

1 合成步驟

1.1 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸的合成

在500mL的三口瓶中依次加入10.0g鄰甲基苯乙酸、200mL水和4.0gNaOH，然后分批加入KMnO4，每次加5.0g（當溶液的顏色變為棕色時添加），總加入量為21.0g。加畢，室溫下反應10h，再加入飽和NaHSO3水溶液直至紫紅色消失。過濾除去固體雜質，用10%稀鹽酸調節溶液的pH至1，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到無色液體產品8.3g，收率為75%。

1.2 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯的合成

在250mL的三口燒瓶中加入5.0g2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸和30mL甲醇，滴加2mL濃硫酸作為反應的催化劑，加熱回流2h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去甲醇，經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=l∶10，體積比）得到淺黃色油狀產品4.2g，收率為83%。

1.3 （E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

在250mL的三口瓶中加入4.0g2-（2'-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯和25mL甲醇，室溫下攪拌10min，然后加入3.67g甲氧基胺鹽酸鹽，升溫至80℃，并在此溫度下回流2h，然后加入1mL濃硫酸，繼續反應3h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去多余的甲醇，加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶5，體積比）得到白色固體產品2.4g，收率53%，mp：59～61℃。

1.4 （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

取2.0g（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟加入到150mL的三口燒瓶中，加入20mLCCl4作為溶劑，室溫下攪拌10min，然后分批加3.56gN-溴代丁二酰亞胺，加入少許過氧化苯甲酰作為引發劑，在室溫下攪拌30min，然后升溫至85℃，并在此溫度下回流3h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去CCl4，向瓶中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶4，體積比）得無色的油狀液體產品1.8g，收率為62.5%。

1.5 間三氟甲基苯乙酮肟的合成

取5.0g間三氟甲基苯乙酮加入到250ml的三口燒瓶中，加入30ml甲醇作為溶劑，然后向反應瓶中加入3.67g鹽酸羥胺，室溫下攪拌10min，然后加入2mL濃硫酸，升溫至80℃，加熱回流3h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去甲醇，加50mL水稀釋，然后用飽和NaOH水溶液把溶液調至中性，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶3，體積比）得白色針狀固體4.2g，收率為78%，mp：68～69℃。

1.6 肟菌酯的合成

取0.25g間三氟甲基苯乙酮肟加入到100mL的單口瓶中，加入10mLDMF作為溶劑，然后加入0.08g氫化鈉，室溫下反應30min；加入0.35g （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，繼續在室溫下反應5h；TLC檢測反應完成后，加30mL水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶2，體積比）得白色固體產品0.41g，收率為82%，mp：69～71℃（文獻報道72.9℃）。

2 結果與討論

此路線中對于原料鄰甲基苯乙酸的第一步反應是先酯化再氧化，還是先氧化再酯化的問題做了很長時間的實驗嘗試，結果發現先酯化再氧化的過程中，亞甲基的氧化變得比較困難，用堿性的高錳酸鉀氧化速度很慢，并且生成了一個難以分離的雜質。而調整反應順序時發現，不光是反應的收率有所提高（產品收率75%），生成物的提純也變得相對簡單。原因可能是由于鄰甲基苯乙酸形成了分子間的氫鍵，影響了羰基的拉電子能力，導致亞甲基的電子云密度比較高，容易被氧化。類似的問題也出現在第三步和第四步，經過多次的實驗表明，先肟化后溴代的總體收率（33%）要高于先溴代后肟化的總體收率（19%）。此外，溴代反應中NBS的用量也會影響反應收率。用量過少時溴代不完全，用量過多又會造成多溴代副產物。實驗表明，當NBS和（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物質的量之比為2∶1時反應收率最高。

3 結論

研究了以鄰甲基苯乙酸為原料，經過氧化，酯化，肟化，溴代，然后和間三氟甲基苯乙酮肟縮合制備肟菌酯的新工藝路線，總體收率為17%。此路線避免采用氯化亞砜或者光氣作為氯代試劑，全部采用常規的實驗條件和藥品，采用廉價的起始原料，降低了生產成本，并且每一步都有著較高的收率，每步反應的后處理也比較簡單，沒有產生大量的有毒氣體和一些污染環境的雜質，具有進一步研究開發的價值。

（摘自《化學研究》）endprint

肟菌酯是由先正達公司率先開始研制，并由德國拜耳公司開發的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，具有廣譜的殺菌效果，對幾乎所有的真菌病害（如白粉病，銹病，霜霉病，灰霉病和稻瘟病）都有明顯的抑制效果。還有耐雨水沖刷，藥效持久，環境友好等優點。其作用機制獨特，與目前已有殺菌劑無交互抗性，對1，4-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類、二羧酰胺類和苯并咪唑類農藥產生抗性的菌株依然有效。因此，肟菌酯的出現對改善我國農藥結構，減少農藥殘留，降低對生態環境的不良影響有著十分重要的意義。

作為如此優秀的殺菌劑，肟菌酯的合成成為各大農藥公司的研究重點。文獻報道肟菌酯及其片段的合成方法較多。WENDEROTH B等在1992年的專利中以鄰甲基苯甲酸為原料，經過氯代，氰基取代，肟化，水解，NBS溴代反應，最后合成了產品。其優點是方案簡單，易于控制；缺點是使用了毒性較大的氯化亞砜，甚至是劇毒的氰化鉀，不易實現工業化。HORST等在1993年的專利中以苯酞為原料經過開環，氰基取代，肟化，水解，最終得到產品。此方法實驗步驟少，減少了溴代反應，總體的收率得到提高，但開環時還是使用了氯化亞砜，污染了環境。同濟大學張榮華教授在2007年的文章中以鄰甲基苯乙酮為原料，經過氧化，酯化，肟化，最后再通過NBS溴代反應制得產品。此路線采用的是常規試劑并且反應容易控制，但是采用的原料價格較高，提高了成本，不利于工業化生產。李焰等在2005年以乙二酰氯單甲酯和鄰溴甲苯為原料，經過銅鋰試劑偶聯，肟化，NBS溴代反應，最后得到了產品。反應的步驟也較少，收率高，但使用活潑的格式試劑，難以實現大規模生產。PFFIFFENR在1996年的專利中以鄰甲基苯乙腈為原料，經過NBS溴代、氧化、肟化、水解反應制備產品，但收率不高。

綜上所述，作者根據各方案的利弊，以文獻報道的路線為基礎，設計了以廉價的鄰甲基苯乙酸為起始原料，先經高錳酸鉀在堿性條件中氧化，然后經過酯化，肟化，溴代反應，最后經過縮合反應合成肟菌酯的工藝路線（見圖1）。

1 合成步驟

1.1 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸的合成

在500mL的三口瓶中依次加入10.0g鄰甲基苯乙酸、200mL水和4.0gNaOH，然后分批加入KMnO4，每次加5.0g（當溶液的顏色變為棕色時添加），總加入量為21.0g。加畢，室溫下反應10h，再加入飽和NaHSO3水溶液直至紫紅色消失。過濾除去固體雜質，用10%稀鹽酸調節溶液的pH至1，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到無色液體產品8.3g，收率為75%。

1.2 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯的合成

在250mL的三口燒瓶中加入5.0g2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸和30mL甲醇，滴加2mL濃硫酸作為反應的催化劑，加熱回流2h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去甲醇，經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=l∶10，體積比）得到淺黃色油狀產品4.2g，收率為83%。

1.3 （E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

在250mL的三口瓶中加入4.0g2-（2'-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯和25mL甲醇，室溫下攪拌10min，然后加入3.67g甲氧基胺鹽酸鹽，升溫至80℃，并在此溫度下回流2h，然后加入1mL濃硫酸，繼續反應3h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去多余的甲醇，加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶5，體積比）得到白色固體產品2.4g，收率53%，mp：59～61℃。

1.4 （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

取2.0g（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟加入到150mL的三口燒瓶中，加入20mLCCl4作為溶劑，室溫下攪拌10min，然后分批加3.56gN-溴代丁二酰亞胺，加入少許過氧化苯甲酰作為引發劑，在室溫下攪拌30min，然后升溫至85℃，并在此溫度下回流3h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去CCl4，向瓶中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶4，體積比）得無色的油狀液體產品1.8g，收率為62.5%。

1.5 間三氟甲基苯乙酮肟的合成

取5.0g間三氟甲基苯乙酮加入到250ml的三口燒瓶中，加入30ml甲醇作為溶劑，然后向反應瓶中加入3.67g鹽酸羥胺，室溫下攪拌10min，然后加入2mL濃硫酸，升溫至80℃，加熱回流3h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去甲醇，加50mL水稀釋，然后用飽和NaOH水溶液把溶液調至中性，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶3，體積比）得白色針狀固體4.2g，收率為78%，mp：68～69℃。

1.6 肟菌酯的合成

取0.25g間三氟甲基苯乙酮肟加入到100mL的單口瓶中，加入10mLDMF作為溶劑，然后加入0.08g氫化鈉，室溫下反應30min；加入0.35g （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，繼續在室溫下反應5h；TLC檢測反應完成后，加30mL水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶2，體積比）得白色固體產品0.41g，收率為82%，mp：69～71℃（文獻報道72.9℃）。

2 結果與討論

此路線中對于原料鄰甲基苯乙酸的第一步反應是先酯化再氧化，還是先氧化再酯化的問題做了很長時間的實驗嘗試，結果發現先酯化再氧化的過程中，亞甲基的氧化變得比較困難，用堿性的高錳酸鉀氧化速度很慢，并且生成了一個難以分離的雜質。而調整反應順序時發現，不光是反應的收率有所提高（產品收率75%），生成物的提純也變得相對簡單。原因可能是由于鄰甲基苯乙酸形成了分子間的氫鍵，影響了羰基的拉電子能力，導致亞甲基的電子云密度比較高，容易被氧化。類似的問題也出現在第三步和第四步，經過多次的實驗表明，先肟化后溴代的總體收率（33%）要高于先溴代后肟化的總體收率（19%）。此外，溴代反應中NBS的用量也會影響反應收率。用量過少時溴代不完全，用量過多又會造成多溴代副產物。實驗表明，當NBS和（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物質的量之比為2∶1時反應收率最高。

3 結論

研究了以鄰甲基苯乙酸為原料，經過氧化，酯化，肟化，溴代，然后和間三氟甲基苯乙酮肟縮合制備肟菌酯的新工藝路線，總體收率為17%。此路線避免采用氯化亞砜或者光氣作為氯代試劑，全部采用常規的實驗條件和藥品，采用廉價的起始原料，降低了生產成本，并且每一步都有著較高的收率，每步反應的后處理也比較簡單，沒有產生大量的有毒氣體和一些污染環境的雜質，具有進一步研究開發的價值。

（摘自《化學研究》）endprint

肟菌酯是由先正達公司率先開始研制，并由德國拜耳公司開發的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，具有廣譜的殺菌效果，對幾乎所有的真菌病害（如白粉病，銹病，霜霉病，灰霉病和稻瘟病）都有明顯的抑制效果。還有耐雨水沖刷，藥效持久，環境友好等優點。其作用機制獨特，與目前已有殺菌劑無交互抗性，對1，4-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類、二羧酰胺類和苯并咪唑類農藥產生抗性的菌株依然有效。因此，肟菌酯的出現對改善我國農藥結構，減少農藥殘留，降低對生態環境的不良影響有著十分重要的意義。

作為如此優秀的殺菌劑，肟菌酯的合成成為各大農藥公司的研究重點。文獻報道肟菌酯及其片段的合成方法較多。WENDEROTH B等在1992年的專利中以鄰甲基苯甲酸為原料，經過氯代，氰基取代，肟化，水解，NBS溴代反應，最后合成了產品。其優點是方案簡單，易于控制；缺點是使用了毒性較大的氯化亞砜，甚至是劇毒的氰化鉀，不易實現工業化。HORST等在1993年的專利中以苯酞為原料經過開環，氰基取代，肟化，水解，最終得到產品。此方法實驗步驟少，減少了溴代反應，總體的收率得到提高，但開環時還是使用了氯化亞砜，污染了環境。同濟大學張榮華教授在2007年的文章中以鄰甲基苯乙酮為原料，經過氧化，酯化，肟化，最后再通過NBS溴代反應制得產品。此路線采用的是常規試劑并且反應容易控制，但是采用的原料價格較高，提高了成本，不利于工業化生產。李焰等在2005年以乙二酰氯單甲酯和鄰溴甲苯為原料，經過銅鋰試劑偶聯，肟化，NBS溴代反應，最后得到了產品。反應的步驟也較少，收率高，但使用活潑的格式試劑，難以實現大規模生產。PFFIFFENR在1996年的專利中以鄰甲基苯乙腈為原料，經過NBS溴代、氧化、肟化、水解反應制備產品，但收率不高。

綜上所述，作者根據各方案的利弊，以文獻報道的路線為基礎，設計了以廉價的鄰甲基苯乙酸為起始原料，先經高錳酸鉀在堿性條件中氧化，然后經過酯化，肟化，溴代反應，最后經過縮合反應合成肟菌酯的工藝路線（見圖1）。

1 合成步驟

1.1 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸的合成

在500mL的三口瓶中依次加入10.0g鄰甲基苯乙酸、200mL水和4.0gNaOH，然后分批加入KMnO4，每次加5.0g（當溶液的顏色變為棕色時添加），總加入量為21.0g。加畢，室溫下反應10h，再加入飽和NaHSO3水溶液直至紫紅色消失。過濾除去固體雜質，用10%稀鹽酸調節溶液的pH至1，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到無色液體產品8.3g，收率為75%。

1.2 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯的合成

在250mL的三口燒瓶中加入5.0g2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸和30mL甲醇，滴加2mL濃硫酸作為反應的催化劑，加熱回流2h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去甲醇，經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=l∶10，體積比）得到淺黃色油狀產品4.2g，收率為83%。

1.3 （E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

在250mL的三口瓶中加入4.0g2-（2'-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯和25mL甲醇，室溫下攪拌10min，然后加入3.67g甲氧基胺鹽酸鹽，升溫至80℃，并在此溫度下回流2h，然后加入1mL濃硫酸，繼續反應3h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去多余的甲醇，加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶5，體積比）得到白色固體產品2.4g，收率53%，mp：59～61℃。

1.4 （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

取2.0g（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟加入到150mL的三口燒瓶中，加入20mLCCl4作為溶劑，室溫下攪拌10min，然后分批加3.56gN-溴代丁二酰亞胺，加入少許過氧化苯甲酰作為引發劑，在室溫下攪拌30min，然后升溫至85℃，并在此溫度下回流3h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去CCl4，向瓶中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶4，體積比）得無色的油狀液體產品1.8g，收率為62.5%。

1.5 間三氟甲基苯乙酮肟的合成

取5.0g間三氟甲基苯乙酮加入到250ml的三口燒瓶中，加入30ml甲醇作為溶劑，然后向反應瓶中加入3.67g鹽酸羥胺，室溫下攪拌10min，然后加入2mL濃硫酸，升溫至80℃，加熱回流3h。TLC檢測反應完成后，旋蒸除去甲醇，加50mL水稀釋，然后用飽和NaOH水溶液把溶液調至中性，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶3，體積比）得白色針狀固體4.2g，收率為78%，mp：68～69℃。

1.6 肟菌酯的合成

取0.25g間三氟甲基苯乙酮肟加入到100mL的單口瓶中，加入10mLDMF作為溶劑，然后加入0.08g氫化鈉，室溫下反應30min；加入0.35g （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，繼續在室溫下反應5h；TLC檢測反應完成后，加30mL水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚=1∶2，體積比）得白色固體產品0.41g，收率為82%，mp：69～71℃（文獻報道72.9℃）。

2 結果與討論

此路線中對于原料鄰甲基苯乙酸的第一步反應是先酯化再氧化，還是先氧化再酯化的問題做了很長時間的實驗嘗試，結果發現先酯化再氧化的過程中，亞甲基的氧化變得比較困難，用堿性的高錳酸鉀氧化速度很慢，并且生成了一個難以分離的雜質。而調整反應順序時發現，不光是反應的收率有所提高（產品收率75%），生成物的提純也變得相對簡單。原因可能是由于鄰甲基苯乙酸形成了分子間的氫鍵，影響了羰基的拉電子能力，導致亞甲基的電子云密度比較高，容易被氧化。類似的問題也出現在第三步和第四步，經過多次的實驗表明，先肟化后溴代的總體收率（33%）要高于先溴代后肟化的總體收率（19%）。此外，溴代反應中NBS的用量也會影響反應收率。用量過少時溴代不完全，用量過多又會造成多溴代副產物。實驗表明，當NBS和（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物質的量之比為2∶1時反應收率最高。

3 結論

研究了以鄰甲基苯乙酸為原料，經過氧化，酯化，肟化，溴代，然后和間三氟甲基苯乙酮肟縮合制備肟菌酯的新工藝路線，總體收率為17%。此路線避免采用氯化亞砜或者光氣作為氯代試劑，全部采用常規的實驗條件和藥品，采用廉價的起始原料，降低了生產成本，并且每一步都有著較高的收率，每步反應的后處理也比較簡單，沒有產生大量的有毒氣體和一些污染環境的雜質，具有進一步研究開發的價值。

（摘自《化學研究》）endprint