香料中間體9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮的制備

皮少鋒 胡 鐵，2 王 燁 高海麗 孫漢洲 黎繼烈

PI Shao－feng 1 HU Tie 1，2 WANG Ye 1 GAO Hai－Li 1 SUN Han－zhou 1 LI Ji－lie 1

（1.經濟林培育與保護省部共建教育部重點實驗室（中南林業科技大學），湖南 長沙 410004；2.廣州航海學院，廣東 廣州 410208）

（1.Key Laboratory of Cultivation and Protection for Non－Wood Forest Trees （Central South University of Forestry and Technology），Ministry of Education，Changsha，Hunan 410004，China；2.Guangzhou Maritime Institute，Guangzhou，Guangdong 510725，China）

鳶尾酮（5－甲基－紫羅蘭酮）是從葛蒲科植物鶯尾中提取的鶯尾油的特征香氣成分，為無色或淡黃色透明液體，具有柔和的甜香，香氣清新純正，是紫羅蘭酮系列香料中最名貴的一種，常用作高級化妝品香精香料［1］。鳶尾酮在食品行業中用作高檔食品的增香劑，是GB 2760—2011規定允許使用的食用香料，主要用以配制樹莓、草莓等型香精，還可作為精細化工原料合成某些藥物和其它香料等。因為鳶尾酮在天然植物中含量極微［2］，提取利率低，價格昂貴，目前國際上采用合成法制備鳶尾酮的僅有瑞士和日本少數國家，年產量較低［3］，遠遠不能滿足市場需求。Miyashita等［4］以香茅醛為起始原料經氧化、酯化、甲基化、水解、脫氯化氫、還原、氧化等多步驟合成鳶尾酮，此路線中多步反應條件苛刻，較難實現產業化。Beatrice等［5］和 Torii等［6］以檸檬醛為原料，采用格氏試劑法制備鳶尾酮，但這一制備路線操作條件苛刻、路線繁瑣、鳶尾酮收率低，難以實現工業生產。劉曉庚等［7］以檸檬醛與丙酮在堿存在下制備假性紫羅蘭酮，然后甲基化定位制備假鳶尾酮，再環化制備鳶尾酮，總收率47.9%，此法反應步驟少，但收率稍低，收率低的關鍵原因是假鳶尾酮得率偏低。可見要提高制備過程中鳶尾酮的收率，關鍵是要解決中間體的甲基化定位準確性的難題。中國山蒼子油資源豐富，以山蒼子油中的檸檬醛為原料合成鳶尾酮雖然難度大，但這是一條最簡捷的工藝路線。

本研究的目的產物9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮是利用檸檬醛路線制備鳶尾酮的過程中關鍵的中間體之一。本研究擬以檸檬醛為原料，通過檸檬醛→假性紫羅蘭酮→9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮→鳶尾酮的工藝路線，探討關鍵中間體9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮的合成反應機理和主要影響因素，旨在找到一種活性高、選擇性好的甲基化定位劑和較為溫和的工藝條件，以提高9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮收率，為后序環化制取質量好和收率高的鳶尾酮創造有利條件。

1 材料與方法

1.1 材料

假紫羅蘭酮：在1 000 m L的四口燒瓶中，加入520 m L丙酮、NaOH 5.4 g和滴加200 m L檸檬醛。控制反應溫度45℃，反應4 h（GC跟蹤檢測），反應完全后，反應液用36%的冰醋酸溶液中和至p H＝6～7，回收丙酮，有機層用60 m L飽和食鹽水洗滌后減壓蒸餾，收集沸點為110～120℃（760 Pa）的餾分，得到假紫羅蘭酮樣品，收率90.6%，純度為98%（GC，峰面積歸一化法）。

鋅銅偶：本實驗室自制。將6 g醋酸銅與80 m L冰醋酸放入500 m L裝有電動攪拌器的燒杯中，加熱溶解，攪拌并慢慢加入65 g已活化鋅粉，攪拌5 min，靜置沉淀，除去上層清液。沉淀物依次用冰醋酸（80 m L）、乙醚（120 m L×4）洗滌，真空干燥得含銅5%鋅銅偶試劑。

檸檬醛：97%，湖南湘農山香油脂香料有限責任公司；

丙酮、二碘甲烷、鋅粉、二氯甲烷、乙醚、氫氧化鈉、醋酸銅、氯化銨、冰醋酸、無水硫酸鈉：均為國產分析純試劑。

1.2 儀器

氣相色譜—質譜聯用儀（GC—MS）：HP7890－HP 5975C型，美國安捷倫科技有限公司；

核磁共振波譜儀：Bruker Avance DRX 500型，德國布魯克公司。

1.3 試驗方法

1.3.1 9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮的制備 在N2保護下，于500 m L的四口燒瓶中，按試驗設定比例加入鋅銅偶、乙醚和二氯甲烷混合溶劑，控制反應液溫度，滴加假紫羅蘭酮 （0.25 mol）和二碘甲烷的混合物 （25 min滴完），反應一定時間后 （GC跟蹤檢測原料消耗完畢），加入飽和氯化銨溶液，充分洗滌后過濾，分出有機層，減壓蒸餾，收集9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮的組分，得到9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮樣品。

1.3.2 單因素試驗 依次進行溶劑比、物料摩爾比反應溫度、反應時間的單因素試驗，分析各因素對9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮收率的影響，并篩選較優參數。

1.3.3 正交試驗 在單因素試驗結果的基礎上，選取溶劑比、物料摩爾比、反應溫度、反應時間進行正交試驗，優化環化合成9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮的工藝參數。

1.3.4 樣品定量定性檢測 采用GC—MS檢測，定量數據用峰面積歸一化法計算。測式條件：HP－5石英毛細管柱（30 m×0.25 mm×0.25μm），程序升溫：柱初始溫度70℃，保持2 min，升溫速率3℃／min，升溫至180℃，升溫速率改為10℃／min，升溫至250℃，保持5 min，載氣為氮氣，流速25 m L／min，分流比50∶1，氣化室溫度為250℃（FID）。定性測式條件：質譜EI源70 e V，倍增器電壓1 500 V，掃描范圍33～500 m／z，全掃描方式。

2 結果與分析

2.1 9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮環化反應機理初步探討

假紫羅蘭酮（1）甲基化定位制備9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮（2），再環化制備鳶尾酮（3，4，5）的反應過程（圖1）：

圖1 鳶尾酮的合成路線Figure 1 Synthesis route of Irone

假紫羅蘭酮甲基化定位制備9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮是鋅卡賓與雙鍵形成三元環的環亞甲基反應。假紫羅蘭酮分子中含有3個碳碳雙鍵，9，10位為孤立的碳碳雙鍵，3，4位與5，6位為共軛的2個碳碳雙鍵。孤立雙鍵受2個甲基的給電子影響，電子云密度加大；而2個共軛雙鍵受羰基的共軛和誘導效應影響，雙鍵上的電子向羰基偏移，電子云密度降低。有文獻［8，9］報道，鋅卡賓優先與電子云密度較大的雙鍵反應，因此，在反應過程中，鋅卡賓優先與9，10位的碳碳雙鍵反應。由于鋅卡賓有較高的反應活性，當反應溫度較高時，也能與5，6位的碳碳雙鍵反應，所以，反應溫度對甲基化定位選擇性有較大的影響。

2.2 溶劑比對收率的影響

醚類溶劑是路易斯堿，可與鋅銅偶配位有利于鋅卡賓形成，二氯甲烷的配位能力較低，但對鋅卡賓溶解能力大，有利于鋅卡賓的穩定［10］。所以，鋅卡賓反應常用二氯甲烷和乙醚混合溶劑為反應溶劑，有利于鋅卡賓中間體的形成和穩定，增加反應收率。按1.3.1制備方法，改變溶劑比，考察不同溶劑比對9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮收率的影響，結果見圖2。當溶劑比V二氯甲烷∶V乙醚＞6∶1時，9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮收率較低，GC檢測結果發現，有部分原料未反應，說明當乙醚用量少時，有部分鋅卡賓沒有穩定下來，分解后發生了副反應，導致鋅卡賓利用率下降，反應不完全。當溶劑比為3∶1時，9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮收率更低，GC檢測結果發現，有更多的原料未反應，說明當乙醚用量多時，由于混合溶劑對鋅卡賓的溶解能力下降，有更多的鋅卡賓沒有穩定下來，導致反應更不完全。當溶劑比為4∶1時，9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮收率最高，GC檢測原料已經轉化完全，因此適宜的二氯甲烷和乙醚溶劑比為4∶1～6∶1。

表2 正交試驗組合及結果Table 2 Combinations and the results of orthogonal experiment

由表2可知，以反應收率為指標進行分析，假紫羅蘭酮制備9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮的影響因素主次順序為物料比、反應溫度、反應時間、溶劑比，最佳反應參數組合A2B3C2D2，即反應溫度35℃、反應時間6 h、物料比物料摩爾比n假紫羅蘭酮∶n鋅銅偶∶n二碘甲烷＝1∶3.0∶3.0，溶劑比V二氯甲烷∶V乙醚＝4∶1。

按正交試驗所得的最佳反應條件進行驗證實驗，重復5次，制備9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮收率為74.2%，從檸檬醛合成鳶尾酮三步反應的總收率為60.6%（以檸檬醛計）［11，12］，與劉曉庚等［7］試驗的鳶 尾酮 總收率 47.9%比較，有較大提高。

3 結論

假紫羅蘭酮經過鋅卡賓環甲基化制備9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮的工藝優化試驗表明，在35℃溫度下，混合溶劑中V二氯甲烷∶V乙醚＝4∶1，物料摩爾比n假紫羅蘭酮∶n鋅銅偶∶n二碘甲烷＝1∶3∶3，反應6 h，9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮收率為74.2%。

利用中國優勢資源植物山蒼子油中的檸檬醛為原料，制備中間體假紫羅蘭酮、9，10－環亞甲基假紫羅蘭酮后，再經催化環化制得高級香料鳶尾酮，鳶尾酮收率較高，具有潛在的產業化價值。

1 Brennan E，Fuganti C，Serra S.From commercial.From commercial racemic fragrances to odour active enantiopure compounds：the ten isomers of irone［J］.Comptes Rendus Chimie，2003，6（5）：529～546.

2 Krick W，Marner F－J，Jaenicke L.On the stereochemistry of natural irones，dihydroirones，and their precursors［J］Helv.Chim.Acta，1984，67（7）：318～324.

3 Marner F－J，Runge T，Konig W A.Separation of enantiomeric irones by gas－liquid chromatography on modified cyclodextrins［J］.Helv.Chim.Acta，1990，73（8）：2 165～2 170.

4 Miyashita M，Makino N，Singh M，et al.Synthesis of the natural enantiomers of irone，from （＋）－citronellal［J］.J.Chem.Soc.Perk in Trans，1982（1）：1 303～1 309.

5 Beatrice B，Didier C，Charles E，et al.Rapid production of irones by maturation of orris rhizomes with two bacterial strains C ［J］.Phtocchemistry，1993，34（5）：1 313～1 315.

6 Torii S，Uneyama K，Matsunami S.Stereoselective synthesis of（±）－irones［J］.J.Org.Chem.，1980，45（1）：16～20.

7 劉曉庚，陳梅梅，熊友發.鳶尾酮的合成研究［J］.香料香精化妝品，2001（2）：5～7.

8 Chan J H－H，Rickbom B.Relative Rate and stereochemistry of the iodozinemethyl iodide methylenation of some hydroxy and methoxy－substituted cyclic olefins［J］.J.Am.Chem.Soc.，1986，90（23）：6 406～6 411.

9 Poulter C D，Friedrich E C，Winstein S.The stereochemistriy of the methylene iodide－zinc－copper couple methylenation of cyclic alcohols［J］.J.Am.Chem.Soc.，1969，91（24）：6 892～6 894.

10 Lorenz J－C，Long J，Yang Z－Q，et al.Novel class of tunable zinc reagents（RXZnCH2Y）for efficien cyclopropanation of olefins［J］.J.Org.Chem.，2004，69（2）：327～334.

11 胡鐵，王燁，皮少鋒，等.檸檬醛合成紫羅蘭酮的工藝優化［J］.食品與機械，2014，30（1）：224～227，247.

12 王燁.由山蒼子油合成三種香料的工藝研究［D］.長沙：中南林業科技大學，2013.