小核酸制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式探索

壽晶晶,劉姝晶,陳 燕,孫全亮

（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局知識(shí)產(chǎn)權(quán)發(fā)展研究中心,北京 100088）

小核酸通過RNA干擾（RNAi）阻礙特定基因的翻譯或轉(zhuǎn)錄,抑制致病蛋白質(zhì)的合成,可以從基因水平根治疾病[1-2]。基于小核酸的RNA干擾技術(shù)被認(rèn)為是目前最具潛力的基因治療方法,因此成為各國(guó)的新藥創(chuàng)制熱點(diǎn)[3]。作為一個(gè)新興的制藥領(lǐng)域,國(guó)內(nèi)外企業(yè)在發(fā)展小核酸制藥產(chǎn)業(yè)上具有不同的特點(diǎn)。筆者以小核酸制藥技術(shù)的專利數(shù)據(jù)為切入點(diǎn),結(jié)合產(chǎn)業(yè)信息,探討國(guó)內(nèi)小核酸產(chǎn)業(yè)的發(fā)展模式。

1 產(chǎn)業(yè)背景

1998年,華盛頓卡耐基研究院的科學(xué)家Fire和麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Mello首次利用特別設(shè)計(jì)的RNA分子阻斷了特定蛋白質(zhì)的合成,此后RNA干擾（RNAi）迅速成為最常用的基礎(chǔ)研究工具[4]。2006年,Fire和Mello因發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象被授予了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。隨后,諾華、輝瑞、羅氏、葛蘭素史克(GSK)、賽諾菲安萬(wàn)特、阿斯利康、武田和協(xié)和等國(guó)際醫(yī)藥巨頭公司強(qiáng)力介入,爭(zhēng)相在小核酸領(lǐng)域進(jìn)行布局。截至2010年,國(guó)際醫(yī)藥巨頭通過收購(gòu)、投資合作、自行研發(fā)等方式投入近百億美元用于小核酸藥物研究,但由于技術(shù)研發(fā)上的問題,大型制藥公司逐漸對(duì)RNAi技術(shù)失去了信心。

小核酸制藥產(chǎn)業(yè)分為上游、中游、下游3個(gè)環(huán)節(jié),上游環(huán)節(jié)指研發(fā)階段,包括基礎(chǔ)研究和藥物發(fā)現(xiàn)；中游環(huán)節(jié)是藥物開發(fā)階段,包括臨床前試驗(yàn)和臨床研究等內(nèi)容；下游環(huán)節(jié)指藥物的生產(chǎn)和銷售階段(見圖1)。從技術(shù)研發(fā)方向來看,整個(gè)小核酸藥物的技術(shù)鏈由靶點(diǎn)篩選、小核酸設(shè)計(jì)、合成、遞送和分析評(píng)價(jià)5個(gè)方面,其中藥物生產(chǎn)階段的技術(shù)主要指制劑的生產(chǎn),包括合成和遞送。

圖1 小核酸產(chǎn)業(yè)鏈和技術(shù)鏈

RNA分子容易在體內(nèi)發(fā)生降解,穩(wěn)定性較差。RNA分子只有到達(dá)機(jī)體正確部位才能發(fā)揮作用,相應(yīng)的運(yùn)輸技術(shù)也尚未解決。因此,針對(duì)提高RNA分子穩(wěn)定性的設(shè)計(jì)技術(shù)和RNA分子體內(nèi)運(yùn)輸?shù)倪f送技術(shù)成為小核酸制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展瓶頸[5-6]。由于設(shè)計(jì)和遞送的問題無法解決,默克、諾華和輝瑞等大型制藥企業(yè)終止或延緩了小核酸藥物研究項(xiàng)目。

近期RNA干擾藥物在臨床試驗(yàn)和藥物輸送技術(shù)上的進(jìn)展使醫(yī)藥企業(yè)重拾信心,再度進(jìn)行行業(yè)布局。2012年,賽諾菲宣布擴(kuò)大與Alnylam公司(阿爾尼拉姆公司)在RNA干擾研究領(lǐng)域的合作,將投入約7億美元收購(gòu)后者約12%的股份。同期,羅氏公司與Santaris公司進(jìn)行戰(zhàn)略合作,首先投入1000萬(wàn)美元支持此項(xiàng)研究計(jì)劃,并設(shè)立總額高達(dá)1.3億美元的里程碑基金。Santaris公司宣布,和葛蘭素史克公司及施貴寶公司建立了研發(fā)合作關(guān)系。2013年,Dicerna醫(yī)藥公司再次募資6000萬(wàn)美元用于RNA干擾抗癌技術(shù)的研發(fā)。同年,美國(guó)Arcturus公司投入了500萬(wàn)美元支持其從Marina生物技術(shù)公司獲得的RNA干擾技術(shù)和自主研發(fā)的納米載藥系統(tǒng)。國(guó)際制藥企業(yè)近期的動(dòng)作表明,小核酸制藥再度成為制藥行業(yè)的熱點(diǎn),未來將加速發(fā)展。

從小核酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展階段來看,包括中國(guó)在內(nèi)的全球小核酸制藥產(chǎn)業(yè)正處于產(chǎn)業(yè)孕育期。全球小核酸制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展集中在藥物開發(fā)階段。國(guó)外小核酸制藥公司目前已有二十幾種小核酸藥物處于臨床Ⅰ期或Ⅱ期研究中,涉及癌癥、糖尿病、呼吸系統(tǒng)、眼部疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域的治療藥物。其他有170多項(xiàng)藥物處于臨床前研究中,目前尚無藥物進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)小核酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展也已進(jìn)行到臨床研究階段,相關(guān)藥物近期將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。從我國(guó)藥物研發(fā)的成果來看,小核酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展雖然稍落后于國(guó)外企業(yè),但就發(fā)展現(xiàn)狀來看仍處在同一階段。見表1。

表1 全球小核酸藥物研發(fā)進(jìn)展

2 國(guó)外小核酸制藥企業(yè)的發(fā)展模式

全球小核酸企業(yè)眾多,但經(jīng)過近幾年的發(fā)展,基本形成了兩類具有代表性的企業(yè),一類是默克、輝瑞和諾華等跨國(guó)醫(yī)藥巨頭,另一類是規(guī)模較小的小核酸制藥技術(shù)研發(fā)企業(yè),如阿爾尼拉姆公司和夸克公司等。兩類企業(yè)的發(fā)展模式截然不同,但在技術(shù)布局上又存在著共同點(diǎn)。

1)阿爾尼拉姆公司

阿爾尼拉姆公司是美國(guó)一家小型的小核酸生物制藥公司,也是小核酸技術(shù)研發(fā)的引領(lǐng)者,在小核酸藥物開發(fā)領(lǐng)域具有較強(qiáng)的技術(shù)實(shí)力。目前,阿爾尼拉姆公司在小核酸技術(shù)方面的全球?qū)＠暾?qǐng)達(dá)146件[7],進(jìn)入臨床Ⅰ期、Ⅱ期和前臨床階段的小核酸藥物品種近30個(gè)。阿爾尼拉姆公司的技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)見圖2。

圖2 阿爾尼拉姆公司技術(shù)脈絡(luò)圖

阿爾尼拉姆公司的專利技術(shù)主要通過自身研發(fā)獲取。1997年,該公司首先掌握了設(shè)計(jì)領(lǐng)域的穩(wěn)定RNA化學(xué)修飾技術(shù)；隨后,研究領(lǐng)域向靶點(diǎn)篩選和小核酸合成技術(shù)領(lǐng)域擴(kuò)展。2002年前,其技術(shù)研發(fā)主要集中在小核酸制藥技術(shù)鏈的前端。

2003年開始,阿爾尼拉姆公司的研究領(lǐng)域除了靶點(diǎn)篩選、設(shè)計(jì)和合成,逐漸向遞送技術(shù)和分析評(píng)價(jià)技術(shù)領(lǐng)域拓展,并于2003年獲得了dsRNA介導(dǎo)的RNA干擾評(píng)價(jià)專利技術(shù)。2006年,獲得RNA干擾藥物呼吸道吸入的遞送技術(shù)。在這段時(shí)期內(nèi),阿爾尼拉姆公司設(shè)計(jì)和合成領(lǐng)域的技術(shù)研發(fā)也逐漸向dsRNA方面擴(kuò)展。2006年,由于圖舍爾基礎(chǔ)專利的保護(hù)范圍較寬,出于回避風(fēng)險(xiǎn)和增強(qiáng)技術(shù)實(shí)力的目的,阿爾尼拉姆公司購(gòu)買了圖舍爾專利的全球獨(dú)家許可權(quán)。可見,2003年至2007年是阿爾尼拉姆公司小核酸技術(shù)的擴(kuò)張期,技術(shù)研究范圍不斷擴(kuò)大,從技術(shù)鏈的前端延伸至后端,形成了完整技術(shù)鏈。

2007年后,阿爾尼拉姆公司的主要精力投入到了技術(shù)鏈后端的遞送技術(shù)和分析評(píng)價(jià)技術(shù)領(lǐng)域,尤其是遞送技術(shù)的研發(fā)。2008年取得了一系列突破,包括siRNA的局部釋放技術(shù),給藥載體脂質(zhì)體、核酸配合物、陽(yáng)離子脂質(zhì)和SNALP載體的制備。可見,2007年后的阿爾尼拉姆公司從大范圍技術(shù)研發(fā),集中到了關(guān)鍵技術(shù)的突破上,并在遞送技術(shù)領(lǐng)域建立了較高的優(yōu)勢(shì)。

由于阿爾尼拉姆公司的規(guī)模較小,技術(shù)研發(fā)的集資投入主要來源于向其他企業(yè)授權(quán)許可其創(chuàng)始人所擁有的專利及初期研究成果而獲得的轉(zhuǎn)讓費(fèi)、特許權(quán)使用費(fèi)或相關(guān)的預(yù)付費(fèi)用等。通過與諾華、武田和GSK等眾多醫(yī)藥大企業(yè)進(jìn)行技術(shù)研發(fā)合作和專利許可協(xié)議等方式,累積吸引了十幾億美元的投資,支撐了企業(yè)后續(xù)發(fā)展。

因此,阿爾尼拉姆公司的發(fā)展采用縱向一體化發(fā)展模式[8],首先掌握前端環(huán)節(jié)的技術(shù),隨后技術(shù)不斷向后端延伸,形成完整的技術(shù)鏈,再著力突破關(guān)鍵技術(shù)。

2)默克公司

默克公司是全球著名的醫(yī)藥跨國(guó)企業(yè),從2000年開始進(jìn)行小核酸藥物開發(fā)技術(shù)的研發(fā)。截至2006年,默克公司在設(shè)計(jì)領(lǐng)域擁有申請(qǐng)專利5件,合成技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)6件,遞送技術(shù)方面專利申請(qǐng)4件,分析評(píng)價(jià)技術(shù)領(lǐng)域申請(qǐng)專利3件。從2006年各個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié)的專利量上來看,默克公司在小核酸藥物開發(fā)方面的技術(shù)實(shí)力并不強(qiáng)。

siRNA公司是較早從事小核酸藥物開發(fā)技術(shù)研究的小型公司,但其技術(shù)實(shí)力較強(qiáng)。截至2006年,siRNA公司在設(shè)計(jì)領(lǐng)域擁有申請(qǐng)專利143件,合成技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)10件,遞送技術(shù)方面專利申請(qǐng)14件,分析評(píng)價(jià)技術(shù)領(lǐng)域申請(qǐng)專利4件。見表2。

表2 2006年默克公司并購(gòu)siRNA公司前后的專利申請(qǐng)量對(duì)比（件）

2006年,小核酸基因沉默技術(shù)發(fā)現(xiàn)者被授予諾貝爾獎(jiǎng),各大醫(yī)藥公司開始在小核酸制藥領(lǐng)域頻繁布局。出于公司戰(zhàn)略布局考慮,默克公司2006年以11億美元收購(gòu)了siRNA公司。收購(gòu)siRNA公司之后的默克公司擁有了小核酸藥物開發(fā)技術(shù)完整的技術(shù)鏈,技術(shù)水平和研發(fā)實(shí)力顯著增強(qiáng)。

因此,默克公司主要是憑借自身雄厚的資金實(shí)力,通過兼并小核酸技術(shù)研發(fā)企業(yè)迅速建立自身小核酸藥物開發(fā)技術(shù)鏈,提高技術(shù)研發(fā)實(shí)力。實(shí)際上,類似于默克收購(gòu)siRNA公司布局小核酸產(chǎn)業(yè)案例眾多。這種橫向兼并發(fā)展模式已成為全球醫(yī)藥巨頭介入小核酸制藥產(chǎn)業(yè)的主要途徑。

3 國(guó)內(nèi)小核酸制藥企業(yè)現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)小核酸制藥企業(yè)規(guī)模較小,如瑞博、百奧邁科等企業(yè)都屬于小微型企業(yè)。受企業(yè)規(guī)模的限制,國(guó)內(nèi)小核酸企業(yè)在技術(shù)研發(fā)模式上主要依靠自身技術(shù)創(chuàng)新,圍繞某個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié)進(jìn)行突破,尚無企業(yè)具有完整的藥物開發(fā)技術(shù)鏈。國(guó)內(nèi)小核酸技術(shù)研發(fā)者的技術(shù)分布見表3。可見,專利技術(shù)分布在某一個(gè)或幾個(gè)不同的技術(shù)環(huán)節(jié)上,如瑞博公司專利申請(qǐng)集中在靶點(diǎn)篩選、小核酸涉及和合成技術(shù)領(lǐng)域有專利申請(qǐng),圣諾公司在遞送技術(shù)方面相對(duì)有一定優(yōu)勢(shì),但尚無技術(shù)能貫穿小核酸藥物開發(fā)技術(shù)鏈。與國(guó)外制藥企業(yè)在各技術(shù)環(huán)節(jié)廣泛布局,同時(shí)又在遞送技術(shù)環(huán)節(jié)進(jìn)行技術(shù)儲(chǔ)備的策略相比,國(guó)內(nèi)技術(shù)研發(fā)者存在欠缺。

表3 國(guó)內(nèi)主要申請(qǐng)人專利技術(shù)分布

4 國(guó)內(nèi)小核酸制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式分析

目前,我國(guó)小核酸制藥產(chǎn)業(yè)在發(fā)展階段上與國(guó)外相同,同處于產(chǎn)業(yè)孕育期。小核酸藥物遞送技術(shù)是制約國(guó)內(nèi)外產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要瓶頸。國(guó)外發(fā)展重心在遞送技術(shù)的突破上,國(guó)內(nèi)重點(diǎn)在靶點(diǎn)篩選、合成和遞送技術(shù)的研發(fā)。國(guó)內(nèi)外小核酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀比較見表4。

表4 國(guó)內(nèi)外小核酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀比較

與國(guó)外產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況相比,我國(guó)小核酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有兩方面的優(yōu)勢(shì),即靶點(diǎn)篩選、設(shè)計(jì)和合成領(lǐng)域的一些技術(shù)處于國(guó)際領(lǐng)先水平；國(guó)內(nèi)技術(shù)研發(fā)者在各自專注的技術(shù)環(huán)節(jié)上具有技術(shù)特色。存在的問題有新藥研發(fā)成本巨大,國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)發(fā)展主要依靠政府支持,研發(fā)投入不足；單個(gè)企業(yè)技術(shù)鏈不完整,限制了藥物的產(chǎn)品化；藥物遞送技術(shù)尚未取得突破；國(guó)外來華專利布局造成產(chǎn)業(yè)發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。這些問題制約著國(guó)內(nèi)小核酸藥物的產(chǎn)品化進(jìn)程。

為實(shí)現(xiàn)追趕國(guó)外小核酸產(chǎn)業(yè)的發(fā)展步伐,謀求產(chǎn)業(yè)快速、良性發(fā)展的目標(biāo),急需解決目前產(chǎn)業(yè)發(fā)展中存在的問題和不足。從目前的發(fā)展現(xiàn)狀來看,國(guó)內(nèi)小核酸產(chǎn)業(yè)的主要需求是:掌握可行的小核酸藥物開發(fā)技術(shù),構(gòu)建國(guó)內(nèi)小核酸企業(yè)的完整藥物開發(fā)技術(shù)鏈；保證技術(shù)的無風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施,規(guī)避產(chǎn)業(yè)發(fā)展中潛在的專利風(fēng)險(xiǎn)。見圖 3。

從構(gòu)建國(guó)內(nèi)小核酸企業(yè)藥物開發(fā)技術(shù)鏈的角度來看,如阿爾尼拉姆公司的單一企業(yè)縱向一體化模式并不太適合我國(guó)小核酸產(chǎn)業(yè)的發(fā)展情況。首先,我國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展相對(duì)于歐美及日本來說起步稍晚,雖然小核酸技術(shù)研究的某些方面已達(dá)到國(guó)際水平,但在技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化方面,與國(guó)外先進(jìn)水平相比還存在巨大差距。其次,目前我國(guó)小核酸企業(yè)規(guī)模小,尚未形成規(guī)模經(jīng)濟(jì),而風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)制尚不完善,國(guó)內(nèi)小核酸企業(yè)支撐著藥物研發(fā)的巨額資金投入。

與縱向一體化模式相比,類似于默克公司的橫向兼并模式相對(duì)具有可操作性。我國(guó)小核酸企業(yè)存在集中度低、企業(yè)規(guī)模小的特點(diǎn),在發(fā)展過程中各自為陣的現(xiàn)象較為明顯。橫向兼并是小核酸企業(yè)做大做強(qiáng)的一種快速、直接、有效的途徑,是企業(yè)整合國(guó)內(nèi)現(xiàn)有技術(shù)資源的重要手段。規(guī)模相對(duì)較大的生物制藥企業(yè)對(duì)一些具有發(fā)展?jié)摿Φ男『怂崞髽I(yè)進(jìn)行兼并重組,不僅能為制藥企業(yè)帶來更多的優(yōu)質(zhì)資源,也能使企業(yè)具備更強(qiáng)大的實(shí)力,適當(dāng)提高集中度及企業(yè)的影響力。橫向兼并模式的主體是大型醫(yī)藥企業(yè),但國(guó)內(nèi)成熟醫(yī)藥企業(yè)對(duì)小核酸產(chǎn)業(yè)的關(guān)注程度不高,參與小核酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展藥企較少,因此通過引入國(guó)內(nèi)大型醫(yī)藥企業(yè)對(duì)小核酸企業(yè)進(jìn)行兼并重組,目前阻礙較大。

圖3 國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求

與以上兩種模式相比,多主體共同參與的鏈?zhǔn)桨l(fā)展模式是一個(gè)較優(yōu)的選擇,見表5。這種模式的優(yōu)勢(shì)在于不同主體之間通過一定關(guān)系建立聯(lián)系,共享資源和信息,共享收益。由于小核酸制藥產(chǎn)業(yè)具有高技術(shù)、高投入和高風(fēng)險(xiǎn)的特征,就目前情況很難進(jìn)行全技術(shù)鏈的研發(fā)。但國(guó)內(nèi)企業(yè)在不同技術(shù)環(huán)節(jié)上具有技術(shù)優(yōu)勢(shì),這樣的發(fā)展模式有利于將小核酸企業(yè)緊密聯(lián)合起來,以技術(shù)鏈各環(huán)節(jié)為基礎(chǔ),分工協(xié)作,各取所需,形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、共同發(fā)展的良好局面(見圖4)。綜上所述,多主體共同參與的鏈?zhǔn)桨l(fā)展模式是國(guó)內(nèi)小核酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展的較優(yōu)選擇。

圖4 多主體共同參與的鏈?zhǔn)桨l(fā)展的產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟模式

表5 現(xiàn)有發(fā)展模式的評(píng)價(jià)

目前,產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新聯(lián)盟是生物醫(yī)藥領(lǐng)域多主體共同參與鏈?zhǔn)桨l(fā)展模式的主要形式。通過組建國(guó)內(nèi)小核酸產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新聯(lián)盟,發(fā)揮政府主導(dǎo)的舉國(guó)體制優(yōu)勢(shì),實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的技術(shù)共享和合作創(chuàng)新；發(fā)揮國(guó)內(nèi)各個(gè)企業(yè)的技術(shù)研發(fā)優(yōu)勢(shì),提高國(guó)內(nèi)專利技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化利用率,形成國(guó)內(nèi)完整的小核酸藥物開發(fā)技術(shù)鏈。在聯(lián)盟模式的基礎(chǔ)上,進(jìn)行技術(shù)研發(fā)和合作,形成國(guó)內(nèi)自有的藥物開發(fā)技術(shù)路線；同時(shí)做好技術(shù)研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避和未來風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè),保證技術(shù)無風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施。

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