基質金屬蛋白酶—9MMP—9、血管內皮生長因子—CVEGF—C在膽管癌中的表達及臨床意義

【摘要】 通過觀察膽管癌組織中基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）與血管內皮生長因子-C（VEGF-C）的表達，分析兩者的臨床意義及相關性關系，為膽管癌的治療提供一定的參考依據。

【關鍵詞】 膽管癌；基質金屬蛋白酶-9；血管內皮生長因子-C

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2014.04.723

文章編號：1004-7484（2014）-04-2385-01

膽管癌在消化道腫瘤中的發生率較低，我國患病率約為0.01%-0.46%，但卻是一種惡性程度高、診治困難、預后不良的惡性腫瘤。惡性腫瘤的發生發展、侵襲轉移及預后與血管內皮生成有著密切聯系。研究發現，血管內皮生長因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）在膽管癌中具有較高表達性，而且與膽管癌的分化程度和淋巴轉移有關，還可促進血管與淋巴管愈合，增加腫瘤與血管的接觸面積，從而增加血管的通透性，引起腫瘤細胞的血性轉移?；|金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是MMPs家族中主要成員之一，具有降解細胞外基質和基底膜的能力，與膽管癌腫瘤細胞的侵襲轉移密切相關，同時還能促進血管生成。本研究主要探討二者在膽管癌中的表達與生物學特征及其相互關系。

1 MMP-9在膽管癌的表達及臨床意義

1.1 MMP-9的表達 基質金屬蛋白酶（matrix metallopmteinases，MMPs）是一蛋白水解酶家族，是一類依賴于鋅離子的內肽酶，包含分泌蛋白和跨膜蛋白，廣泛存在于各種正常組織及腫瘤組織中[1]。根據其底物的特異性，可將MMPs分為4個亞類[2]：①間質膠原酶；②明膠酶；③間質溶素；④膜型MMPs。MMPs是形成和影響腫瘤微環境的一個重要因素，可以促進腫瘤細胞增殖、抑制凋亡、刺激侵襲轉移和腫瘤血管形成。

MMP-9是MMPs中最主要的一員，分子量最大，以酶原形式分泌，被激活后形成IV型膠原酶，降解、破壞靠近腫瘤表面細胞外基質中的Ⅳ型、V型膠原和明膠，然后腫瘤細胞沿著缺失的基膜向周圍浸潤，最終導致腫瘤的侵襲和轉移。研究表明MMP-9在多種腫瘤中表達增高，并與乳腺癌、結腸癌、胃癌[3]等腫瘤的侵襲轉移有關。

1.2 MMP-9與膽管癌關系 實驗研究表明，MMP-9在膽管癌組織中的表達和活性明顯高于正常膽管上皮及癌旁組織中表達。膽管癌組織中MMP-9表達與腫瘤分化程度、臨床分期和浸潤轉移密切相關，且MMP-9表達與膽管癌的生存、預后有明顯的相關性，可作為判斷膽管癌術后預后的特征性指標之一。通過對膽管癌組織中MMP-9蛋白質的檢測，為臨床篩選膽管癌侵襲和轉移潛力的高危對象并及時采取合理措，提供了新的途徑和方法，從而提高患者術后生存率。

2 VEGF-C在膽管癌的表達及臨床意義

2.1 VEGF-C的表達 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）又稱血管通透因子，是促血管生成的重要因子之一。VEGF于1989年由Ferrarra和Hazel在牛垂體濾泡星狀細胞首先提取出來，分子量為34-42kD。VEGF在人和動物體內的肝臟、脾臟、骨骼、腎臟、胰腺和大腦等組織中廣泛分布。它是一種具有高度特異性的有絲分裂原，能夠直接刺激新生血管的形成。VEGF在腫瘤血管發生發展的主要作用機制有：①影響內皮細胞基因表達，加快基底膜降解，從而起到促血管生成功能。②增加血管通透性，促進血漿蛋白外滲，為內皮細胞遷移形成網架。③誘導其合成大量蛋白水解酶，如尿激酶和基質蛋白酶，從而加速血管新生。④誘導血管內皮細胞bcl-2基因表達，從而使血管內皮細胞抗凋亡的能力提高。

VEGF-C是VEGF家族主要成員之一，有促進血管和淋巴管生成的作用，參與生理性、病理性淋巴管和血管新生。VEGF-C可作為酪氨酸化作用的受體VEGFR3/Fh4的配體，能結合并激活VEGFR-3，通過MEK/ERK和p13-激酶/Akt途徑，刺激淋巴管內皮細胞有絲分裂并增生，促進淋巴管生成，從而導致腫瘤的淋巴管轉移。

2.2 VEGF-C與膽管癌關系 VEGF-C的表達在正常膽管組織、膽管癌旁組織、膽管癌組織中呈遞增的趨勢，這些改變可能是膽管癌發展的因素之一。膽管癌組織中VEGF-C的表達與組織的分化程度有關，分化程度越低VEGF-C的表達越高，說明VEGF-C的異常改變與組織惡性程度有關。VEGF-C及其蛋白的表達與腫瘤出現淋巴轉移有關。故VEGF-C是可以作為監測膽管癌發生淋巴轉移的參考指標之一。

3 MMP-9與VEGF-C在膽管癌中的相互關系

腫瘤轉移是由多種因素參與的復雜過程和共同作用，受到細胞外基質、基底膜的降解和改建等眾多因素的影響。VEGF-C是淋巴管內皮細胞增殖和趨化的特異誘導因子，在胚胎發育的早期即已開始表達，具有誘導腫瘤內淋巴管生成和腫瘤組織周圍淋巴管增生的作用，其表達強度與淋巴結轉移以及預后有密切關系[4]。MMP-9具有調節微環境及血管生長的作用，基質金屬蛋白酶的活性影響血管的發生[5]。Riedel等[6]現，MMP-9與VEGF-C在腫瘤的進展中可能發揮協調作用。VEGF-C的上調表達刺激MMP-9的過度分泌并促進MMP-9mRNA的轉錄[7]。

大量實驗研究表明，VEGF-C與MMP-9在膽管癌中的表達呈正相關，提示兩者在膽管癌的發生發展與轉移中具有協同促進作用。多種細胞因子和生長因子如VEGF-C等能誘導內皮細胞產生MMPs，上調MMPs的表達，從而強烈促進癌細胞生長和侵襲、轉移等惡性生物學行為[8]，進一步提高血管內皮生長因子（VEGF）的生物活性，從而形成惡性循環，嚴重影響膽管癌的治療效果及預后。

4 小 結R

淋巴轉移是膽管癌轉移的主要途徑，也是影響膽管癌癌預后的重要因素之一。血管生成是癌前病變的早期事件，異常上皮可促進VEGF-C的表達?；|金屬蛋白酶通過破壞淋巴血管基底膜屏障而促進腫瘤細胞轉移至淋巴結[9]。MMP-9與VEGF-C的協同作用，加強了膽管癌細胞的浸潤轉移能力。因此二者的表達可更好的預測膽管癌的惡性度和預后，從而為宮頸癌的臨床綜合治療提供新的治療靶點。

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