胰島素樣生長因子在運(yùn)動(dòng)性骨骼肌損傷治療中的作用

中圖分類號：G804 文獻(xiàn)標(biāo)識：A 文章編號：1009-9328（2014）07-000-01

摘 要 運(yùn)動(dòng)性骨骼肌損傷是常見的運(yùn)動(dòng)類損傷，比較常見的有撕裂性、頓挫性、牽拉性等多是由周期性耐力運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目所致。由于骨骼肌愈合的時(shí)間比較長，反復(fù)再傷的可能性比較大，如何快速有效地治療骨骼肌損傷，并提高傷后的愈合質(zhì)量，已成為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)方向一個(gè)研究點(diǎn)。

關(guān)鍵詞 骨骼肌 胰島素樣生長因子IGF-I 損傷

一、前言

骨骼肌損傷在日常生活和體育運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目中非常常見，損傷后骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能會(huì)發(fā)生不同程度的改變。已有的研究表明，胰島素樣生長因子IGF-I對細(xì)胞的增值和分化及蛋白質(zhì)的合成等均有促進(jìn)作用，從而有助于骨骼肌損傷后的修復(fù)與再生，本文就胰島素樣生長因子IGF-I對骨骼肌損傷后的治療效果進(jìn)行相關(guān)論述。

二、胰島素樣生長因子I（IGF-I）的概述

IGF-Ⅰ是由70個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的堿性單鏈多肽，相對分子質(zhì)量為7649，等電點(diǎn)為8.6；IGF-Ⅰ主要通過其表面的IGF-Ⅰ受體介導(dǎo)而發(fā)揮作用，并由6種胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白對其活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。成熟的IGF-Ⅰ多肽主要由外顯子3和4編碼，在人體內(nèi)可轉(zhuǎn)錄成兩種主要的mRNA，不同前體mRNA序列使IGF-Ⅰ基因選擇性地進(jìn)行拼接，表達(dá)出不同的IGF-Ⅰ前體蛋白質(zhì)[1]。

三、IGF-Ⅰ的生物學(xué)功能

IGF-Ⅰ被認(rèn)為是生長激素GH發(fā)揮作用的中介物質(zhì)，腦垂體分泌GH后，使得肝臟釋放IGF-Ⅰ。IGF-Ⅰ的主要功能有：促進(jìn)有絲分裂的作用，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，可以激活有絲分裂的原蛋白激酶通路，促進(jìn)DNA的復(fù)制和蛋白質(zhì)的合成；促進(jìn)細(xì)胞分化的作用，IGF-Ⅰ與其它多種生長因子共同參與胚胎時(shí)期的促分化；抗凋亡的作用，當(dāng)細(xì)胞喪失存活信號時(shí)，IGF-Ⅰ就會(huì)激活轉(zhuǎn)錄因子，從而產(chǎn)生凋亡抑制的作用；類胰島素作用，由于IGF-Ⅰ的結(jié)構(gòu)與胰島素相似，可以與胰島素受體結(jié)合，起到降血糖的作用[1]。

四、IGF-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

IGF-1可以與其受體IGF1R結(jié)合啟動(dòng)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，IGF1R屬于受體酪氨酸激酶家族（RTK）的成員，可以高效的激活RTK-Ras-MAPK和RTK-PI3K-Akt兩條通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖分化并有效抑制細(xì)胞的程序性凋亡。

（一）Ras-MAPK途徑：信號的起始，IGF-1R交叉磷酸化受體二聚體內(nèi)部的酪氨酸殘基，磷酸酪氨酸首先被生長因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2）的SH2結(jié)構(gòu)域識別，然后GRB2的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合并激活一種鳥苷酸交換因子（SOS），SOS催化非活化的Ras-GDP轉(zhuǎn)化成活化的Ras-GTP。活化的Ras啟動(dòng)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，最終激活MAPK，MAPK名為有絲分裂原活化蛋白激酶，進(jìn)入細(xì)胞核后可使許多底物蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞分化的特異性蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，從而修飾它們的活性。

（二）PI3K-Akt途徑：IGF-1與受體結(jié)合后，受體胞內(nèi)段酪氨酸激酶首先活化磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K），PI3K催化細(xì)胞膜上磷脂酰肌醇生成磷脂酰肌醇-2磷酸（PIP2）和磷脂酰肌醇-3磷酸（PIP3）。Akt（或稱蛋白激酶B，PKB）利用PH結(jié)構(gòu)域錨定于PIP3上進(jìn)而被活化。激活后的Akt可促使其底物雷帕霉素靶蛋白1（mTORC1）活化多種調(diào)控細(xì)胞生長分化的轉(zhuǎn)錄因子，或直接磷酸化下游信號蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基，調(diào)控細(xì)胞凋亡過程。

五、IGF-1治療骨骼肌損傷的機(jī)制

由于骨骼肌損傷后的修復(fù)主要是通過衛(wèi)星細(xì)胞的分裂增殖來實(shí)現(xiàn)的。在G1期中間有一個(gè)可促進(jìn)細(xì)胞分裂的限制點(diǎn)（R點(diǎn)）當(dāng)機(jī)體受到外力刺激或損傷時(shí)，IGF-1可促使G0期和G1期的衛(wèi)星細(xì)胞跨越R點(diǎn)，進(jìn)行分裂增殖來修復(fù)損傷部位。IGF-1是與細(xì)胞膜受體相結(jié)合的小肽段，可以通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來調(diào)節(jié)骨骼肌的生長發(fā)育，促進(jìn)細(xì)胞的生長和蛋白的分泌。肌肉損傷后損傷組織充血，立即發(fā)生水腫肌肉變性壞死，巨噬細(xì)胞吞噬損傷組織，淋巴細(xì)胞也進(jìn)入損傷組織。胰島素樣生長因子IGF-1可以增強(qiáng)損傷部位的炎癥反應(yīng)，并通過調(diào)節(jié)生肌細(xì)胞的分裂增殖來加速損傷組織的修復(fù)[2]。

六、IGF-1在肌肉損傷治療中的作用

IGF-1通過調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，減少蛋白質(zhì)的降解來對損傷的骨骼肌進(jìn)行修復(fù)。IGF-I基因可以在骨骼肌中選擇性拼接肌肉肝型IGF（IGF-IEa）和力生長因子（MGF）兩個(gè)IGF-I的變構(gòu)體，肌肉肝型可以促進(jìn)原肌管的合成，MGF可以促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞增生和衛(wèi)星細(xì)胞生長。兩種變構(gòu)體互不干擾，當(dāng)骨骼肌受到外力刺激時(shí)，IGF-I能夠抑制肌肉細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肌肉細(xì)胞分化和增殖，從而有助于骨骼肌損傷的修復(fù)。

七、小結(jié)與展望

骨骼肌損傷的治療受多種因素的影響，包括組織瘢痕的形成，程序性細(xì)胞的凋亡，炎癥反應(yīng)，微環(huán)境的凋亡等。已有的相關(guān)研究均已證明IGF-I能夠促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的分裂和增殖，并可能成為治療骨骼肌損傷的潛在藥物，但直接注射外源IGF-I存在半衰期短，給藥困難等問題，因此可以嘗試基因治療，也可以把康復(fù)訓(xùn)練和基因治療結(jié)合在一起來探討其對骨骼肌修復(fù)的影響。

參考文獻(xiàn)：

[1] 吳琛，徐東剛，王嘉璽.胰島素樣生長因子研究進(jìn)展[J].軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊.2006.30（5）：476-479.

[2] 李云霞，陳世益.胰島素樣生長因子促進(jìn)骨骼肌損傷修復(fù)[J].上海體育科研.2003.24（1）：33-40.