國產亮丙瑞林與手術去勢治療前列腺癌的療效比較

（上海長征醫院泌尿外科 上海 200003）

摘 要 目的：比較晚期前列腺癌患者分別采用國產亮丙瑞林藥物去勢與手術去勢治療的療效和安全性。方法：60例患者隨機采用國產亮丙瑞林藥物去勢或手術去勢，并聯合比卡魯胺行全雄激素阻斷，觀察兩種治療方法的療效及不良反應。結果：藥物去勢組與手術去勢組的有效率分別為86.6%和83.3%（P>0.05），90%藥物去勢和93%手術去勢患者的血清睪酮水平經6個月治療后維持在去勢水平。兩組治療相關不良反應主要表現為潮熱、乳房脹痛、疲勞等，兩組無統計學差異，但注射部位疼痛為藥物去勢所特有。結論：國產亮丙瑞林藥物去勢與手術去勢相比，短期療效確切，不良反應小，能改善患者的生活質量。

關鍵詞 前列腺癌 雄激素阻斷療法 療效分析

中圖分類號：R977.12； R737.25 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533（2014）17-0017-03

Clinical comparative study on domestic leuprorelin and surgical castration

for the treatment of prostate cancer

CHEN Ming， LI Yao， FANG Xiao， XU Danfeng*

（Department of Urology， Shanghai Changzheng Hospital， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Objective： To compare the effectiveness and safety of domestic leuprorelin medical castration and surgical castration in patients with prostate cancer. Methods： Sixty patients were randomly divided into a medical castration group and a surgical castration group and meanwhile received bicalutamide for the blockade of total androgen. Efficacy and adverse reaction were compared between two groups. Testosterone concentrations， prostate-specific-antigen and treatment-related adverse events were recorded. Results： The effective rate was 86.6% in the medical castration group and 83.3% in the surgical castration group （P>0.05）. Plasma testosterone concentration of 90% patients in the medical castration group and 93% patients in the surgical castration group was remained in the level of castration after 6-month treatment. The adverse events related to the treatment appeared as hot flash， swollen breast， fatigue and hyperhidrosis with insignificant difference though injection-site pain was special for medical castration. Conclusion： As compared with surgical castration， medical castration with domestic leuprorelin has a verified short-term efficacy， less adverse reaction and can improve the life quality of patients.

KEY WORDS prostate cancer； androgen deprivation therapy； effectiveness assessment

前列腺癌是我國男性最常見的惡性腫瘤之一，據統計，我國2003-2007年前列腺癌的發病率和死亡率均明顯升高[1]，因此，加強前列腺癌的防治顯得尤為重要。由于前列腺癌早期沒有特異性的臨床癥狀和體征，很大一部分患者發現時已失去根治手術的機會，只能采取雄激素阻斷等治療，以延長患者的生命，改善生活質量。本文總結我科自2012年1月-2013年1月收治的無根治手術指征的前列腺癌患者60例，分別采用國產亮丙瑞林藥物去勢或手術去勢，并聯合比卡魯胺行全雄激素阻斷，以此來評價兩種不同治療方案的療效和安全性。

資料與方法

資料

60例患者均行血常規、肝腎功能、前列腺特異抗原（PSA）、骨掃描等檢查，并經前列腺穿刺活檢獲得明確病理診斷。兩組患者的一般情況、治療前血清PSA值、睪酮值和穿刺標本Gleason評分見表1。

治療方法

所有患者按照隨機化原則分別采用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，商品名：貝依）3.75 mg肌肉注射（1次/28 d）或者雙側睪丸切除術，并同時給予比卡魯胺50 mg口服（1次/d）行全雄激素阻斷。4周為1個治療周期，共6個治療周期，每個治療周期末檢查記錄兩組患者的血清PSA值、睪酮值以及臨床癥狀的改善情況。

療效評價標準

前列腺癌客觀療效判定標準：CR指血清PSA下降至正常值以下，即<4 ng/ml，持續超過1個月；PR指血清PSA下降至治療前數值的50%以下，持續1個月以上；SD是指血清PSA值下降不足50%，或下降雖超過50%但持續不足1個月；PD是指血清PSA值較治療前升高。

統計方法

用SPSS 13.0軟件進行t檢驗和χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結果

療效

57例（95%）患者的血清睪酮水平在第一個治療周期末均降至去勢水平，治療過程中血清睪酮水平均無明顯波動。在6個治療周期結束后，27例（90%）藥物去勢患者和28例（93%）手術去勢患者的血清睪酮水平不超過0.02 ng/ml（P>0.05）。

所有患者的血清PSA值在第一個治療周期末均降低至初始值50%以下，至6個治療周期結束后兩組患者中PSA不超過0.2 ng/ml的分別為15例和13例。按照前列腺癌客觀療效判定標準，藥物去勢組和手術去勢組的有效率分別為86.6%和83.3%（P>0.05），結果見表2。

安全性

在6個治療周期過程中，31例患者出現治療相關不良反應，主要包括潮熱（25例），乳房脹痛（9例），疲勞（8例），多汗（5例）和注射部位疼痛（3例）等，但均為輕度不適，給予對癥處理后緩解，未發現心腦血管意外及不可逆性肝腎功能損害等嚴重并發癥。兩組治療相關不良反應見表3。

討論

前列腺癌起病隱匿，部分患者就診時疾病已進展至中晚期，已經失去了根治手術的最佳時機，而只能接受內分泌治療。自1941年Huggins等[2]首次提出內分泌治療以來，手術去勢一直是中晚期前列腺癌患者的首選治療方式[3]。它可以使患者睪酮迅速且持續下降至去勢水平，但該種治療方式對患者心理狀態及生活質量會產生較大的影響[4]，而且治療中無法靈活調節治療方案，因此，2013版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》推薦有條件的患者應該首先考慮藥物去勢。

黃體生成激素釋放激素類似物（LHRH-a）是目前常用的藥物去勢制品，已上市的品種有亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，緩釋劑型為1、2、3或6個月注射1次[5]。我國原來臨床應用的LHRH-a緩釋劑均為國外公司生產，價格昂貴，限制了一部分患者的使用。上海麗珠制藥有限公司自主研制的貝依，打破了國外企業在該領域長達20多年的壟斷地位，以媲美國外藥品的品質和相對低廉的價格，給中國患者帶來了福音。

初次注射LHRH-a時有睪酮一過性升高[6]，所以在注射當日開始給予比卡魯胺抗雄激素治療，以對抗睪酮一過性升高所導致的病情加劇。同時，研究表明，合用比卡魯胺的最大限度雄激素阻斷（MAB）與單純去勢相比可延長總生存期3～6個月，平均5年生存期提高2.9%，對于局限性前列腺癌，應用MAB治療時間越長，PSA復發率越低，可使死亡風險降低20%，并可相應延長無進展生存期[7]。

本組30例使用貝依行藥物去勢的患者中，90%的患者血清睪酮持續處于較低水平，用藥6個月時客觀有效率達86.6%，與手術去勢的療效相當。但是所有接受內分泌治療的前列腺癌患者都將進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），此時內分泌治療雖有助于改善相關癥狀，但大多不能控制疾病的進展[8]。由于本次研究觀察期較短，未觀察到大量去勢抵抗性轉變，但藥物去勢和手術去勢組各有1例在6個月觀察期內出現PSA較治療前升高的病例。對于此類病情進展的患者，可考慮聯合放療、改用二線內分泌治療或化療等其他治療方法。此外，內分泌治療還能縮小前列腺體積，改善前列腺癌患者下尿路梗阻癥狀[9]。經12周治療后，前列腺體積較基線縮小35%～36%，國際前列腺癥狀評分下降至少3分，平均下降27%～37%。在本組患者中，既往有排尿癥狀者經治療后也觀察到梗阻癥狀得到部分緩解。

內分泌治療的主要不良反應包括：潮熱、多汗、乳房發育、疲勞等[10]，藥物去勢和手術去勢均有出現，但癥狀均為輕度，經對癥處理后多能緩解。注射部位局部反應為藥物去勢所特有[11]，這可能與藥物微球的局部刺激有關。微球平均粒徑越小，微球釋放越穩定，也能采用更小的針頭注射，患者治療的不適感更少。本組患者中出現3例注射部位硬結、腫痛。

綜上所述，內分泌治療對中晚期前列腺癌短期療效佳，有效改善臨床癥狀。藥物去勢與手術去勢相比，在保證治療效果的前提下，不良反應小，改善患者的生活質量，值得臨床推廣。

參考文獻

韓仁強， 武鳴， 陳萬青， 等. 2003-2007年中國前列腺癌發病與死亡分析[J]. 中國腫瘤， 2012， 21（11）： 805-811.

Huggins C， Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration， of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate[J]. CA Cancer J Clin，1972， 22（4）： 232-240.

Iversen P， McLeod DG， See WA， et al. Antiandrogen monotherapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer： final results from the bicalutamide Early Prostate Cancer programme at a median follow-up of 9.7 years[J]. BJU Int，2010， 105（8）： 1074-1081.

Kato T， Komiya A， Suzuki H， et al. Effect of androgen deprivation therapy on quality of life in Japanese men with prostate cancer[J]. Int J Urol， 2007， 14（5）： 416-421.

Wex J， Sidhu M， Odeyemi I， et al. Leuprolide acetate 1-， 3- and 6-monthly depot formulations in androgen deprivation therapy for prostate cancer in nine European countries： evidence review and economic evaluation[J]. Clinicoecon Outcomes Res， 2013， 24（5）： 257-269.

Msaouel P， Diamanti E， Tzanela M， et al. Luteinising hormone-releasing hormone antagonists in prostate cancer therapy[J]. Expert Opin Emerg Drugs， 2007， 12（2）： 285-299.

Klotz L， Schellhammer P， Carroll K. A re-assessment of the role of combined androgen blockade for advanced prostate cancer[J]. BJU Int， 2004， 93（9）： 1177-1182.

Cookson MS， Roth BJ， Dahm P， et al. Castration-resistant prostate cancer： AUA Guideline[J]. J Urol， 2013， 190（2）： 429-438.

Mason M， Maldonado Pijoan X， Steidle C， et al. Neoadjuvant androgen deprivation therapy for prostate volume reduction， lower urinary tract symptom relief and quality of life improvement in men with intermediate- to high-risk prostate cancer： a randomised non-inferiority trial of degarelix versus goserelin plus bicalutamide[J]. Clin Oncol ， 2013， 25（3）： 190-196.

Salonen AJ， Taari K， Ala-Opas M， et al. Advanced prostate cancer treated with intermittent or continuous androgen deprivation in the randomised FinnProstate Study VII： quality of life and adverse effects[J]. Eur Urol， 2013， 63（1）： 111-120.

Marberger M， Kaisary AV， Shore ND， et al. Effectiveness， pharmacokinetics， and safety of a new sustained-release leuprolide acetate 3.75 mg depot formulation for testosterone suppression in patients with prostate cancer： a Phase III， open-label， international multicenter study[J]. Clin Ther， 2010， 32（4）： 744-757.

（收稿日期：2014-05-29）