探索性臨床試驗(yàn)相關(guān)概念及法規(guī)介紹

（中國(guó)藥科大學(xué) 南京 211198）

摘 要 探究性的臨床試驗(yàn)為人們?nèi)找嬖龆嗟乃幬镅芯炕顒?dòng)提供了一種快捷的方法。此類臨床研究通常是在早期臨床發(fā)展的第一階段進(jìn)行，不以治療為目的，也不側(cè)重監(jiān)測(cè)藥物的臨床耐受性，在研究過(guò)程中只涉及到少數(shù)人群并服用有限劑量。本文客觀介紹了多種探究性臨床試驗(yàn)方法及相關(guān)安全管理要求。在這基礎(chǔ)之上，文章著重介紹并比較了探索性臨床試驗(yàn)、微劑量試驗(yàn)及多劑量試驗(yàn)的概念。

關(guān)鍵詞 探索性臨床試驗(yàn) 微劑量試驗(yàn) 多劑量試驗(yàn)

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2014）17-0061-04

Concept and rules of exploratory clinical trial

ZHAO Ye*， SHAO Rong

（China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT Exploratory clinical trials provide a strategy for rapid human entry of investigational drugs. Such clinical studies are typically conducted during early clinical development in phase I as first-in-human studies. They have no therapeutic intent and are not intended to examine clinical tolerability， which involve a small number of human subjects at limited dose. This review critically discusses the various exploratory clinical trial strategies， their advantages and disadvantages as well as the regulatory safety requirements. In this respect， strategies for exploratory investigational new drugs （eIND）， micro dose and multiple dose examination are highlighted and compared.

KEY WORDS exploratory investigational new drugs； micro dose examination； multiple dose examination

探索性臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)為人們?nèi)找嬖龆嗟男滤幯邪l(fā)活動(dòng)提供了一種高效的研究方法。此類臨床研究通常是在I期臨床試驗(yàn)早期進(jìn)行的，它不以治療為目的，也不側(cè)重于監(jiān)測(cè)藥物的臨床耐受性（如人體最大耐受量），在研究過(guò)程中只涉及到少數(shù)人群并使用有限劑量，最終通過(guò)有限的人體暴露獲取相應(yīng)的臨床參數(shù)。盡管存在著種種限制，但是探索性臨床試驗(yàn)?zāi)軌颢@取一手的人體臨床數(shù)據(jù)，這一優(yōu)勢(shì)為研究人員探究藥物在人體中的生理藥理特性、了解受試人群的體征及測(cè)試藥物對(duì)疾病的治療程度提供了便利。

背景介紹

2004年，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)表的《關(guān)于藥品實(shí)施單次微劑量臨床試驗(yàn)的非臨床安全性試驗(yàn)意見書》首次提出了“微劑量臨床試驗(yàn)”這一概念，這是全球探索性新藥研究的起源[1]。2006年，歐盟公布了《關(guān)于支持單劑微劑量臨床試驗(yàn)的非臨床安全性研究的觀點(diǎn)》[2]，該觀點(diǎn)中對(duì)探索性臨床試驗(yàn)所需的非臨床安全性研究支持?jǐn)?shù)據(jù)提出了一些建議。2007年7月19日，EMA下屬的人用藥品委員會(huì)（CHMP）正式通過(guò)了《關(guān)于鑒別和降低研究用新藥首次人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的策略選擇的指導(dǎo)原則》[3]，并于2007年9月1日正式生效。該指導(dǎo)原則主要從技術(shù)層面作出了對(duì)探索性臨床試驗(yàn)的要求，并提出了管理和降低這些風(fēng)險(xiǎn)因素的具體策略，這對(duì)于申辦人在新藥從非臨床研究轉(zhuǎn)向臨床研究的過(guò)程中控制有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素具有很好的指導(dǎo)和建議作用。

同時(shí)，2004年3月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在《新藥研發(fā)關(guān)鍵路徑的挑戰(zhàn)與機(jī)遇》報(bào)告中表明，為減少用于開發(fā)不可能成功的候選產(chǎn)品的時(shí)間及資源消耗，應(yīng)使用新型新藥研發(fā)工具，便于在早期辨別出化合物是否具有開發(fā)前景。2006年，F(xiàn)DA出臺(tái)了《探索性臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[4]，正式提出了探索性臨床試驗(yàn)（exploratory investigational new drug，eIND）的概念，將其描述為一種在I期臨床試驗(yàn)早期進(jìn)行的探索性臨床方法，該方法與其他臨床試驗(yàn)的管理要求一致，在保持原有的受試者保護(hù)基礎(chǔ)之上，減少了臨床試驗(yàn)所需的資源消耗，使申辦人更有效率地開發(fā)有前景化合物。

隨后，2009年，人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）對(duì)《人體試驗(yàn)前非臨床安全研究以及藥物上市許可指南M3（R2）》[5]進(jìn)行了修正，增加了eIND的相關(guān)內(nèi)容，并描述了幾種方案設(shè)計(jì)，即微劑量試驗(yàn)與多劑量試驗(yàn)。由于eIND是在I期臨床試驗(yàn)早期來(lái)進(jìn)行的，因此，在實(shí)踐過(guò)程中出現(xiàn)了0期臨床試驗(yàn)的概念。本文將對(duì)以上幾種概念予以區(qū)分與對(duì)比說(shuō)明。

相關(guān)概念簡(jiǎn)析

eIND

eIND是一種新型的、提高研發(fā)效率、減少資源消耗的新藥研發(fā)方法，目前得到各大醫(yī)藥企業(yè)的廣泛認(rèn)可，并取得了較好的試驗(yàn)效果，尤其在抗癌藥物、抗艾滋病藥物及單克隆抗體研究中發(fā)揮了顯著的效果。在指南中，F(xiàn)DA正式提出了eIND的概念，是指在I期臨床試驗(yàn)早期進(jìn)行的、涉及非常有限的人體暴露的人體臨床試驗(yàn)，且無(wú)治療或診斷目的。因此，eIND又被稱為0期臨床試驗(yàn)。最初該方法僅有一種臨床方案設(shè)計(jì)，即EMA提出的微劑量試驗(yàn)，由最初的單一給藥方案擴(kuò)展到不超過(guò)5種給藥方案。隨后，ICH對(duì)eIND的方案設(shè)計(jì)進(jìn)行了拓展，增加了多劑量試驗(yàn)設(shè)計(jì)，已基本接近于普通的臨床試驗(yàn)研究，給藥劑量有了一定幅度的提升。由于涉及有限的人體暴露，eIND通過(guò)應(yīng)用較為靈敏的影像技術(shù)探索藥物的生物分布特點(diǎn)，提供藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)數(shù)據(jù)重要信息[6]。藥物研發(fā)人員依據(jù)藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)特性，從一系列在人體內(nèi)具有特定治療靶標(biāo)作用的候選化合物中選擇最有潛力的先導(dǎo)化合物，最終實(shí)現(xiàn)在藥物早期研發(fā)階段識(shí)別出有前景的候選化合物繼續(xù)開發(fā)的目的，并去除那些沒(méi)有前景的候選物。

eIND的特點(diǎn)在于“3個(gè)有限”，即有限的受試人數(shù)、有限的劑量范圍、有限的研究周期。eIND的受試者可以是目標(biāo)疾病的病人或者健康志愿者，給予其單次或多次極低劑量，臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間通常是在兩周之內(nèi)。

微劑量試驗(yàn)

微劑量試驗(yàn)是目前在eIND中普遍使用的一種方案，是指在極低劑量下，不產(chǎn)生藥理作用的候選化合物在受試者身上進(jìn)行的研究。根據(jù)FDA關(guān)于eIND指南，微劑量的定義是根據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)計(jì)算獲得的受試物產(chǎn)生藥理學(xué)作用劑量，微劑量低于該劑量的1/100，最大劑量≤100 μg（造影劑適用于后面的標(biāo)準(zhǔn)）。與化學(xué)合成藥物比較，由于分子量的差異，蛋白制品的最大劑量≤30 nmol。

因此，微劑量試驗(yàn)無(wú)法得到藥物治療的功效或者安全性數(shù)據(jù)，這一方法主要涉及的是低劑量混合物，在ICH、EMA以及FDA的指導(dǎo)文件中均有所利用。微劑量試驗(yàn)所需的臨床前安全測(cè)試較少，一般不需要進(jìn)行基因毒性試驗(yàn)，但應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)活性評(píng)估[7]。無(wú)基因毒性的抗癌藥物可以通過(guò)微劑量試驗(yàn)在健康受試者中進(jìn)行測(cè)試。

多劑量試驗(yàn)

多劑量試驗(yàn)是由ICH提出的eIND方案，涉及對(duì)候選化合物藥理作用的研究。該方案用于評(píng)估較高劑量、重復(fù)給藥的臨床試驗(yàn)，因此每一種候選化合物都應(yīng)進(jìn)行安全藥理學(xué)評(píng)價(jià)，需選擇兩種以上的動(dòng)物進(jìn)行臨床前試驗(yàn)，包括對(duì)嚙齒類動(dòng)物以及非嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行的2周重復(fù)劑量毒性研究、污染物致突變性檢測(cè)等，此毒性試驗(yàn)的目的是為臨床試驗(yàn)選擇安全的起始劑量及最大的給藥劑量[8]。在已知治療指數(shù)的前提下，申辦人根據(jù)治療指數(shù)的高低開展的臨床研究，給藥劑量將達(dá)到無(wú)可見有害作用水平的1/50，或?qū)?shí)現(xiàn)1/2藥時(shí)曲線下面積/血藥濃度。

由于給藥劑量相對(duì)于微劑量試驗(yàn)較大，因此多劑量試驗(yàn)中所使用藥物的生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求。多劑量試驗(yàn)周期仍限制在14 d以內(nèi)，同時(shí)不以測(cè)試藥物的最大耐受劑量為主要目的，仍遵循eIND的基本要求。

相關(guān)法規(guī)文件內(nèi)容簡(jiǎn)介

EMA關(guān)于eIND的規(guī)定

在各項(xiàng)指導(dǎo)原則中，EMA偏向于技術(shù)層面，主要集中在對(duì)臨床前試驗(yàn)的要求。在《關(guān)于藥品實(shí)施單次微劑量臨床試驗(yàn)的非臨床安全性試驗(yàn)意見書》中，EMA對(duì)微劑量試驗(yàn)的定義作出了明確的規(guī)范，并建議申辦人進(jìn)行藥物毒性及基因毒性試驗(yàn)（表1）。同時(shí)，EMA特別強(qiáng)調(diào)，即使微劑量試驗(yàn)降低了對(duì)非臨床試驗(yàn)的要求，所有的非臨床試驗(yàn)始終應(yīng)在藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）的條件下完成。而《關(guān)于鑒別和降低研究用新藥首次人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的策略選擇的指導(dǎo)原則》結(jié)合藥品質(zhì)量方面、臨床前和臨床測(cè)試策略、用于人體的藥物初始劑量的計(jì)算、后續(xù)的劑量遞增以及臨床試驗(yàn)的管理，對(duì)藥物首次進(jìn)行人體試驗(yàn)的設(shè)計(jì)作出了具體要求。

FDA關(guān)于eIND的規(guī)定

FDA關(guān)于eIND的規(guī)定主要體現(xiàn)在2006年1月公布的《探索性新藥研究指南》中。在安全性評(píng)價(jià)方面，由于eIND的劑量、用藥周期、試驗(yàn)?zāi)康牡纫蛩貙?duì)人類受試者的潛在危險(xiǎn)性低于傳統(tǒng)的臨床Ⅰ期研究，因此FDA規(guī)定該研究可先用較少的或不同的臨床前數(shù)據(jù)支持，其對(duì)臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)的要求低于傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)要求。但是，臨床前研究必須在以下這幾個(gè)方面與0期臨床研究一致：確保在動(dòng)物與人體內(nèi)候選物作用機(jī)制一致；明確侯選物的組織親和力或分布；評(píng)價(jià)候選物的代謝數(shù)據(jù)；與其他治療方案可能的靶點(diǎn)效應(yīng)進(jìn)行比較。

eIND一般采用微劑量試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)。微劑量臨床研究參考的動(dòng)物試驗(yàn)至少采用一種哺乳動(dòng)物（雌雄兼用），給藥途徑與臨床給藥途徑一致，且動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)確定最小中毒劑量或給出安全范圍。在涉及藥效學(xué)的探索性臨床研究中，應(yīng)提交更多的毒理學(xué)資料。如臨床用藥7 d的受試物，可用敏感動(dòng)物進(jìn)行兩周的多劑量毒理學(xué)研究，以幫助確定臨床的安全起始劑量和最大劑量。

ICH中關(guān)于eIND的規(guī)定

ICH中關(guān)于eIND的有關(guān)規(guī)定主要體現(xiàn)在ICH M3（R2）文件中。ICH在指南中提出了5種不同的eIND方案設(shè)計(jì)，同時(shí)，ICH認(rèn)為其他沒(méi)有在指南中提到的替代性方法也可以使用，包括支持生物科技衍生物的各種研究方案，但需經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)申辦地的藥品監(jiān)督管理部門同意。在這些情況下的非臨床性支持?jǐn)?shù)據(jù)將決定申辦人使用的方案設(shè)計(jì)、最大臨床使用劑量給給藥期間。

1） 微劑量試驗(yàn)。微劑量試驗(yàn)存在兩種方案設(shè)計(jì)，第1種方法是單一給藥，涉及總劑量不超過(guò)100 μg，可選擇一次性給藥或者分批量給藥。第2種微劑量方法是一次涉及≤5次用藥，每次最大劑量為100 μg（總最大劑量為500 μg/受試者）。

在某些情況下，將某個(gè)擬供口服的藥物采取靜脈注射途徑，是比較可取的微劑量設(shè)計(jì)方案。在這種情況下應(yīng)首先完成藥物口服途徑的毒理試驗(yàn)，靜脈注射的要求將根據(jù)已經(jīng)取得的充分暴露邊際確定。在這種情形下，由于被測(cè)試劑量極低（最大劑量為100 μg），因此不建議測(cè)試靜脈注射藥品的耐受量。如果靜脈注射中檢測(cè)出異常現(xiàn)象，那么應(yīng)當(dāng)對(duì)該耐受量進(jìn)行評(píng)估。

2） 在亞治療試驗(yàn)或進(jìn)入預(yù)期治療范圍內(nèi)的單劑量試驗(yàn)。第3種方案包括以亞治療劑量，可能上升至藥理學(xué)或者在有效治療范圍內(nèi)為開始的單劑量臨床研究。最大允許劑量應(yīng)該建立在非臨床數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，但是在研究過(guò)程中，會(huì)基于已獲得的臨床信息進(jìn)一步被限制[9]。該方案的給藥劑量可以接近產(chǎn)生預(yù)計(jì)藥效作用的劑量，單一劑量試驗(yàn)可用于評(píng)估作用靶點(diǎn)或者藥理學(xué)靶點(diǎn)。

3） 多劑量試驗(yàn)。多劑量試驗(yàn)有兩種不同的非臨床試驗(yàn)方法，根據(jù)非臨床試驗(yàn)得到的治療指數(shù)設(shè)計(jì)不同的給藥方案。這些方案支持為期14 d的給藥研究，在治療劑量范圍內(nèi)確定人體藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，且不以支持臨床最大耐受量的確定為目的。

兩種方案用于評(píng)估較高劑量、重復(fù)給藥的臨床試驗(yàn)，因此每一種候選化合物都應(yīng)進(jìn)行安全藥理學(xué)評(píng)價(jià)，需選擇兩種以上的動(dòng)物進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。最后一種方案設(shè)計(jì)增加了探索性劑量遞增試驗(yàn)，包括對(duì)嚙齒類物種和某一確定的非嚙齒類研究進(jìn)行的兩周毒性研究。

小結(jié)

作為一種創(chuàng)新型新藥研發(fā)方案設(shè)計(jì)，eIND方案設(shè)計(jì)仍在發(fā)展與完善中，申辦人可以根據(jù)候選化合物的特性靈活地選擇臨床設(shè)計(jì)方案。目前，以雅培制藥有限公司針對(duì)腫瘤藥ABT-888的微劑量研究試驗(yàn)成功為首例，國(guó)外新藥研發(fā)企業(yè)已逐漸開始推廣eIND的使用。盡管我國(guó)尚未作出相關(guān)規(guī)定，但是基于我國(guó)目前的新藥研發(fā)現(xiàn)狀，允許eIND研究將對(duì)提升醫(yī)藥創(chuàng)新能力具有極大的推動(dòng)作用。

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（收稿日期：2014-04-14）