活血滲濕法抗肝纖維化探究

摘要 從肝纖維化的中醫(yī)病因病機(jī)著手，提出其主要病機(jī)是血瘀、痰凝，治療方法為活血滲濕，其基本方由丹參、赤芍、穿山甲、山慈菇、澤蘭、水紅花子、生黃芪、茯苓、巴戟天等組成。

關(guān)鍵詞 活血滲濕法 肝纖維化 中醫(yī)治療

肝纖維化是各種慢性肝病（包括病毒性、酒精性、血吸蟲(chóng)病等）的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，是發(fā)展至肝硬化的必經(jīng)階段，與肝癌有關(guān)。據(jù)全國(guó)肝病協(xié)作組統(tǒng)計(jì)資料顯示：10%～15%的慢性肝炎患者將在10～15年內(nèi)發(fā)展成為肝硬化。肝纖維化尚未發(fā)展到肝硬化前，及早阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化，是防治肝炎后肝硬化的關(guān)鍵。因此國(guó)內(nèi)外肝病工作者均十分重視肝纖維化的治療研究。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面，對(duì)肝纖維化的發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)已趨明朗，但對(duì)肝纖維化的治療，迄今尚無(wú)突破性進(jìn)展。所以目前不少學(xué)者將注意力轉(zhuǎn)移到中醫(yī)藥抗肝纖維化方面。

中醫(yī)藥抗肝纖維化的治療多根據(jù)各種肝臟疾病的臨床表現(xiàn)和病理變化特點(diǎn)進(jìn)行辨證論治。近年來(lái)，中醫(yī)藥抗肝纖維化治療的研究比較活躍，也取得了不同程度的進(jìn)展。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“血瘀”、“正虛”是各種肝臟疾病后肝纖維化的主要病機(jī)，其治療方法也多從“血瘀”、“正虛”為基本出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行辨證加減，如活血化瘀法、益氣活血法、疏肝活血法、解毒化瘀法等，臨床應(yīng)用也取得了一定的療效。本文從肝纖維化的中醫(yī)病因病機(jī)研究著手，結(jié)合臨床治療經(jīng)驗(yàn)，確立活血滲濕法為抗肝纖維化的基本方法。

1 探究肝纖維化病機(jī)，尋找治療突破口

中醫(yī)本無(wú)“肝纖維化”一詞，根據(jù)本病臨床特征可以歸屬于“積癥”范疇，其病因多為“濕熱疫毒”、“蠱毒”或“酒食所傷”等外邪侵襲肝臟，留而不去，終致血瘀、痰阻而肝纖維化形成。肝炎后肝纖維化、肝硬化的臨床證候雖然錯(cuò)綜復(fù)雜，但其基本病機(jī)是正衰邪盛，肝郁脾腎虧虛尤為常見(jiàn)。《靈樞.百病始生》篇認(rèn)為，病邪侵襲人體，加之內(nèi)傷憂怒，或飲食起居不節(jié)等原因，導(dǎo)致“濕氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”。積癥日久則可見(jiàn)黃疸，或見(jiàn)吐血、便血，進(jìn)而轉(zhuǎn)為膨脹，均屬重證。這與肝纖維化以致肝硬化的臨床表現(xiàn)相符。可見(jiàn)肝纖維化的主要病機(jī)是“血瘀”、“痰凝”。因此“凝血蘊(yùn)里”、“津液澀滲”導(dǎo)致痰濕瘀血沉積，肝郁失疏，脾胃運(yùn)化日衰，影響精血化生，正氣愈虛，癥積難消，從而肝纖維化形成。因此，針對(duì)其病機(jī)特點(diǎn)而制定“活血滲濕法”為治療肝纖維化的根本方法。

2 以法統(tǒng)方，進(jìn)行綜合治療是抗肝纖維化的有效途徑

如上所述，“凝血蘊(yùn)里”、“津液澀滲”，導(dǎo)致痰濕瘀血沉積，是形成肝纖維化的病機(jī)，從病機(jī)著手確立相應(yīng)的治法，根據(jù)治法篩選出活血滲濕方為抗肝纖維化的基本方，經(jīng)長(zhǎng)期臨床觀察及初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其能明顯降低肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，具有較好的抗肝纖維化作用。活血滲濕方由丹參、赤芍、穿山甲、山慈菇、澤蘭、水紅花子、生黃芪、茯苓、巴戟天等組成。方中黃芪配伍巴戟天補(bǔ)益腎中精氣，腎陽(yáng)、腎陰為人體陽(yáng)氣、陰精的根本，且肝腎同源，故補(bǔ)腎可以調(diào)控肝的功能，此亦養(yǎng)正除積之大法；丹參、赤芍、穿山甲活血化瘀，尤其穿山甲，性善走竄，內(nèi)達(dá)臟腑經(jīng)絡(luò)，能活血化瘀，消癥積，通經(jīng)脈，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》謂“其走穿之性，無(wú)微不至……凡血凝血聚為病，皆能開(kāi)之”；水紅花子、澤蘭、茯苓活血利濕。全方組合，切中肝纖維化的病機(jī)所在。

確立了基本的治療方法以后，如何結(jié)合臨床辨證進(jìn)行論治選取合適的方藥是進(jìn)行抗肝纖維化的有效途徑。且臨床研究表明，各型慢性肝病均有不同程度的肝纖維化病變，同時(shí)，即使是急性肝臟疾病或是慢性乙肝病毒攜帶者也有肝纖維化病變的可能。對(duì)于明顯的肝臟疾病可以根據(jù)病史、臨床癥狀、體征，結(jié)合各種實(shí)驗(yàn)室檢查而確診，進(jìn)行辨證論治，而對(duì)于病毒攜帶者及各種早期肝纖維化患者往往無(wú)證可辨，這就需要在“凝血蘊(yùn)里”、“津液澀滲”總病機(jī)的指導(dǎo)下，以活血滲濕法進(jìn)行辨病論治，在此基礎(chǔ)上結(jié)合病情靈活運(yùn)用。

臨床上常用的治療方法有以下幾種：

2.1 活血滲濕，調(diào)理肝脾

本法適用于肝郁脾虛，痰瘀內(nèi)阻之證。多見(jiàn)于肝病后早期肝纖維化患者，或無(wú)ALT波動(dòng)史的乙肝病毒攜帶者。由于疫毒內(nèi)伏于肝，漸致肝失疏泄，脾失健運(yùn)。肝郁氣滯，則血行不暢；脾虛濕聚，則痰濁內(nèi)停，以致痰瘀阻塞肝絡(luò)而成。方由活血滲濕方結(jié)合逍遙散、越鞠丸加減而成，以達(dá)調(diào)肝和脾的作用，使氣行血暢，脾運(yùn)濕滲，而痰瘀不化自解，達(dá)到抗肝纖維化的治療作用。

2.2 活血滲濕，益氣涼血

本法針對(duì)氣陰兩虛，痰熱互結(jié)之證而設(shè)。多見(jiàn)于早期肝纖維化患者。肝藏血，體陰而用陽(yáng)，疫毒入肝，久伏血分，化熱傷津，血中陰液被耗；陰虛又致內(nèi)熱，陰血日虧，漸致氣陰兩虛。氣虛則血行無(wú)力，陰虛則血行稠滯不暢，以致“凝血蘊(yùn)里”，痰熱互結(jié)。方由活血滲濕方、犀角地黃湯合一貫煎加減。以益氣養(yǎng)陰、涼血解毒、活血滲濕三方面組成，標(biāo)本兼顧，“扶正祛瘀”，以達(dá)到阻斷及逆轉(zhuǎn)肝纖維化的治療作用。

2.3 活血滲濕，溫腎益精

本法適用于肝腎兩虧，肝絡(luò)瘀阻之證。肝腎同源，由于疫毒入肝，久羈血分，傷陰耗血，久則及腎，損耗腎中精氣，以致肝腎不足，元?dú)鉂u虛，陰陽(yáng)虧損，導(dǎo)致肝絡(luò)瘀積成。方由活血滲濕、溫腎益精、解毒散結(jié)三方面藥物組成，使五臟精氣充盈，肝之津復(fù)，以收扶正祛邪之功。

2.4 活血滲濕，溫補(bǔ)脾腎

本法適用于脾腎陽(yáng)虛，瘀血阻絡(luò)之證。慢性乙肝過(guò)程中，初期以肝郁脾虛多見(jiàn)，漸致肝脾俱損，繼則累及于腎，脾腎久病則耗氣傷陽(yáng)而成脾腎陽(yáng)虛。脾腎陽(yáng)氣不足，肝虛失養(yǎng)益甚，津液代謝失常，以致痰瘀內(nèi)阻，肝體瘀積成。方由活血滲濕方、附子理中湯、桂枝茯苓丸合防已黃芪湯加減而成，以奏健脾溫腎，活血行濕之功，使陽(yáng)氣暢行，痰瘀化解，達(dá)到治療目的。

然而縱使祛除了肝病的致病因子其肝纖維化的進(jìn)程仍可自行延續(xù)。所以及早祛除致病因子不失為一種有效的治療手段，同時(shí)，如何阻斷肝臟的肝纖維化的進(jìn)程，防止肝硬化才是治療肝纖維化的最佳方法和最終目的。

3 結(jié)合現(xiàn)代科技手段，探索肝纖維化治療的新途徑

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝纖維化的常見(jiàn)病因有病毒性肝炎、酒精性肝炎、血吸蟲(chóng)等，在我國(guó)以病毒性肝炎和酒精性肝炎為主，尤其以前者為多見(jiàn)。肝纖維化的主要機(jī)制是肝星狀細(xì)胞（Hepatic Stellate Cell，HSC）的激活，轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，由于肌成纖維細(xì)胞在各種致病因子的刺激下的增殖、合成并分泌大量以膠原為主要成分的細(xì)胞外基質(zhì)（Extracelluar Matrix，ECM），降解減少，沉積增加，從而肝纖維化形成。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝纖維化的治療理應(yīng)從調(diào)節(jié)膠原的沉積和降解的平衡這一基本環(huán)節(jié)來(lái)進(jìn)行研究。膠原的沉積、降解與膠原降解的酶的作用有顯著關(guān)聯(lián)，其中以基質(zhì)金屬蛋白酶家族（Matrix Metalloproteinases，MMPs）和組織金屬蛋白酶抑制劑家族（Tissue Inhibitors of Metalloprotienases，TIMPs）之間的平衡，是決定ECM沉積與降解的重要因素，目前認(rèn)為兩大類(lèi)中的MMP-1和TIMP-1起關(guān)鍵性的作用。MMP-1具有降解膠原的作用，其主要作用對(duì)象為Ⅰ、Ⅲ型膠原，而TIMP-1可以與MMP-1結(jié)合形成復(fù)合物并從而抑制后者降解膠原的活性。而且TIMP-1對(duì)HSC及其活性細(xì)胞—肌成纖維細(xì)胞具有強(qiáng)大的促進(jìn)其合成膠原并沉積的作用。由此則很顯然，治療肝纖維化的藥物應(yīng)該具有調(diào)整ECM沉積與降解之間平衡的作用。

目前治療肝纖維化西藥常采用秋水仙堿（Colchicine）和干擾素-γ（IFN-γ）。秋水仙堿能通過(guò)破壞HSC的微管系統(tǒng)，抑制前膠原的分泌達(dá)到減少ECM沉積的作用；而IFN-γ則能抑制肌成纖維細(xì)胞的增生及膠原的合成等作用而達(dá)到抗肝纖維化的目的。但是秋水仙堿和IFN-γ的臨床療效有待于進(jìn)一步的研究和論證。

筆者與課題組成員經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)活血滲濕法中藥具有顯著的抗肝纖維化作用，并利用血清學(xué)、病理學(xué)以及分子生物學(xué)等指標(biāo)來(lái)進(jìn)行活血滲濕法中藥抗肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究，目前所承擔(dān)的科研課題已經(jīng)取得了階段性進(jìn)展。我們認(rèn)為，中醫(yī)藥抗肝纖維化的機(jī)理和治療研究應(yīng)該建立在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝纖維化研究的基礎(chǔ)上，并結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論進(jìn)行辨“證”和辨“病”相結(jié)合的原則來(lái)研究，從而探索一條有效的治療途徑。

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