從癌細胞自相殘殺

埃謝爾·本-雅各布（Eshel Ben-Jacob）是以色列特拉維夫大學的一名物理學家，也是美國萊斯大學理論生物物理中心的高級研究員。在培養皿中美妙的菌落花紋，與癌細胞之間，本-雅各布究竟建立了怎樣的聯系？

1作為物理學家，你為何會對癌癥感興趣？

我最初的研究方向是模式建成（pattern formation）。自然界中有許多種天然紋樣和有序排列，比如貝殼、鉆石還有DNA的結構，而我專注于研究細菌的自組裝行為已經有三十年。你所看到的這些菌落紋樣，就是細菌集體智慧的成果。相比無生命的微粒，我更想知道，細菌這樣的單細胞生命體是如何進行自組裝的。結論可以這樣概括：生命體能夠感知評估環境，處理信息，并根據存儲的數據做出決定。這是一種群體行為。

大約十年前，我了解到癌癥的駭人之處時忽然意識到，癌癥細胞和細菌一樣，也是一個由智能細胞構成的共同體，也許可以用細菌的社會化特性，來更好地研究癌癥。

2你發現了兩個細菌的新物種，它們有何特別之處？

這兩種細菌的學名是Paenibacillus dendritiformis和P. vortex，它們形成的菌落最多只有手掌大小，其中的細菌數目卻能達到地球總人口的上百倍。每個菌落如同一個微型星球，細菌之間存在復雜精巧的通信系統，傳遞著各式各樣的信息。比如，菌落周圍出現了食物，它們就會派出最擅長消化和分解食物的細菌，讓整個菌落最有效地利用這些資源。

更有趣的是，細菌雖然是極其低等的生物，而菌落卻能像多細胞生物那樣分配任務，甚至進行智能決策。我曾經為細菌建立過一個群體智商評價系統，結果發現這兩種細菌比平均值高出了三個標準差，這大概相當于愛因斯坦在人類中的智商水平。

3這些發現如何啟發你轉向癌癥研究？

曾經的主流觀點是，一個菌落中的每個細菌是無差別的，但我們卻發現了細菌的分工和分化的行為。類似地，科學家們也曾經以為原發腫瘤中每個細胞都相同，或者說是單克隆的，而新的發現也告訴我們并非如此：癌細胞也有任務的分工和功能的分化，它們的行為是有序的經營，而非隨機突變。

4細菌的社會化行為和腫瘤之間，還有其他相似之處嗎？

隨著研究的深入，我們也有更多的發現。腫瘤能夠誘發周圍細胞的遺傳變異，讓健康細胞為之提供營養，和細菌很相似；另外，癌細胞在轉移過程中，并非在人體中隨機定居，而是非常慎重選擇新的駐地，它們會派出偵查細胞，并為此做準備。

5癌細胞如何利用這種“群體智能”去生存？

我可以給你一個具體的例子。當一種叫做凝血酶的因子開始釋放時，血液中就會出現凝塊。癌細胞表面具有能夠識別凝血酶的受體，它們會接受到這樣的信號：凝塊的出現意味著血液供應不足，因此有可能出現缺氧狀況。因此，在缺氧出現之前，癌細胞已經采取了應對措施：自動提高了活性氧類（ROS）的水平，包括氧離子和過氧化物等，準備更高效地利用有限的氧氣。

6利用癌細胞的社會化特點，你發展了一種抗癌新理論，可以簡要說說嗎？

如果癌癥難以控制的原因，是癌細胞的社交網絡和群體智慧，那么我們可以用網絡戰爭的方式來擊敗它。換句話說，就是調控細胞之間的信息傳遞，甚至可以來一場諜戰，用錯誤的信號迷惑它們。在化療中，癌細胞能夠逃逸、轉移或者產生抗性。而我們的想法是，通過打擊和破壞它們之間的交流渠道，使癌細胞難以擴散或者產生抗性。

7能舉個例子嗎？

就上面這種情況來說，我們可以找到一種特定的分子，觸發凝血酶的受體，讓腫瘤誤以為缺氧即將到來，從而產生大量活性氧類。然后再把人體放在高壓氧艙中，此時過多的活性氧類卻是對細胞有害的，讓癌細胞“聰明反被聰明誤”。

還有一種辦法，就是讓癌細胞自相殘殺。我曾經研究過相鄰兩個菌落之間，細菌同類相食，甚至已經破解了驅使這種行為的通訊密碼。癌細胞也有類似行為，當外界資源枯竭的時候，它們也會互相吞食。因此，我們完全有可能利用這一點，讓癌細胞自取滅亡。

8癌癥轉移究竟是如何發生的？

我關注這個現象，是因為90%的癌癥死亡病例都是因為轉移，整個過程包含了兩次轉化。癌癥的產生從原發腫瘤開始，最初是上皮細胞，也即人體皮膚和腔道表層的細胞，它們不會游移。一旦轉化為間質細胞，它們就能夠四處遷移，卻還不能安家落戶。直到它們在其他器官和組織重新轉化為上皮細胞，新的癌變就形成了。

9有關癌細胞的轉化過程，目前有哪些結論？

來自麻省懷海德生物醫學研究所的溫伯格發現，在上皮細胞向間質細胞的轉化過程中，一些中間態細胞同時具有兩者的特征；休斯頓安德森癌癥中心的馬尼則發現，這些中間態細胞和干細胞很相似，能夠分化為全新的細胞類型，這就意味著它們有機會產生抗性。

我的研究結論是，控制轉化過程的機制和其他許多生命過程耦合在一起，我們正在研究哪些基因與之相關。

10癌細胞如何在不同狀態之間轉變？

癌細胞的轉變機制由兩個基因決定，每個都與miRNA（負責調控RNA轉錄為蛋白質）耦合。其中一個負責做出決策，另一個則是信息集成器，能整合輸入的信息。

癌癥的特別之處在于，上皮細胞向間質細胞的轉化，并不是雙向的，而是呈三角形，兩個狀態之間還有一個中間態。我們成功地打破了癌癥的通信系統，這是一套全新的理論。

11如何將這套理論用于癌癥治療？

如果癌細胞由上皮細胞變成間質細胞，它們會經歷中間態，抗性有可能從此產生。然而它們逆向轉化的時候，卻不會經歷中間狀態，而是直接轉化。我們可以在這里玩些小把戲，切斷癌細胞的轉化途徑。如果它們維持在間質細胞狀態，就沒法在新的器官扎根，形成腫瘤；如果維持在上皮細胞狀態，就不會發生轉移。

12因此利用這個轉化過程，就能使癌細胞變得無害？

至少可以對免疫因子進行微調，比如轉化生長因子β（TGF-β），它就是調節上皮細胞-間質細胞轉化的。如果能夠操控TGF-β水平，就像是在癌細胞轉化鏈上安了個開關，而這已經可以通過二甲雙胍之類的抗糖尿病藥來實現。

我還有進一步的想法，那就是把癌細胞變成溫和的、不具侵略性的細胞，如同人體將皮膚細胞轉變成干細胞那樣。

13有沒有其他對抗癌有用的細菌研究？

還有一個很吸引人的方向，就是用細菌來打敗癌癥。在米蘭的歐洲腫瘤研究所，科學家們用基因工程讓沙門氏菌能夠表達特定的癌癥抗體，之后它們居然能夠特異性識別惡性淋巴瘤細胞，并且用自身產生的毒素將其消滅。說不定有一天，細菌本身也可以成為抗癌的新武器。