阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療不明原因復發性流產臨床研究

莊朝輝　高偉　李春梅　方園　張涵

【摘要】 目的 探討對不明原因復發性流產（RSA）孕婦實施阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療的臨床效果。方法 83例不明原因復發性流產孕婦作為復發性流產組， 同期83例正常妊娠孕婦作為對照組。對照組給予常規治療， 復發性流產組在常規治療的基礎上給予阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療。對比兩組治療效果。結果 復發性流產組孕婦凝血酶時間（TT）短于對照組， 左臍動脈收縮期峰值和舒張末期流速比值（S/D）、左搏動指數（PI）、右PI均高于對照組， 差異均具有統計學意義（t=2.920、4.871、4.483、4.082， P<0.05）。復發性流產組孕婦治療后， TT長于治療前， 左S/D、右S/D值均低于治療前， 差異均具有統計學意義（t=4.006、5.123、2.022， P<0.05）。治療過程中， 復發性流產組不良反應發生率為42.17%（35/83）， 最終活產率為85.54%（71/83）。結論 對不明原因復發性流產孕婦實施阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療效果顯著， 可以更好的改善孕婦的高凝狀態。

【關鍵詞】 不明原因復發性流產；阿司匹林；低分子肝素鈣

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.35.005

Clinical study of aspirin combined with low molecular weight heparin calcium in the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion ZHUANG Zhao-hui， GAO Wei， LI Chun-mei， et al. Department of Reproduction， Suqian Hospital for Gynecology and Obstetrics， Suqian 223800， China

【Abstract】 Objective To discuss the clinical effect of aspirin combined with low molecular weight heparin calcium in the treatment of pregnant women with unexplained recurrent spontaneous abortion （RSA）. Methods There

were 83 pregnant women with unexplained recurrent spontaneous abortion as recurrent spontaneous abortion group， and concurrent 83 pregnant women with normal pregnancy as control group. The control group received conventional therapy， and the recurrent spontaneous abortion group received combined therapy of aspirin and low molecular weight heparin calcium on the basis of conventional therapy. The treatment effect in two groups was compared. Results The recurrent spontaneous abortion group had shorter thrombin time （TT） than the control group， and higher left systolic velocity/ diastolic velocity （S/D）， left pulsatility index （PI） and righet PI than the control group. Their difference was statistically significant （t=2.920， 4.871， 4.483， 4.082， P<0.05）. After treatment， the recurrent spontaneous abortion group had longer TT than before treatment， and lower S/D， right S/D value than before treatment. Their difference was statistically significant （t=4.006， 5.123， 2.022， P<0.05）. During treatment， the recurrent spontaneous abortion group had incidence of adverse reactions as 42.17% （35/83）， final live birth rate as 85.54% （71/83）. Conclusion Combination of aspirin and low molecular weight heparin calcium shows remarkable treatment effect for pregnant women with unexplained recurrent spontaneous abortion， and can better improve the hypercoagulable state of pregnant women.

【Key words】 Unexplained recurrent spontaneous abortion； Aspirin； Low molecular weight heparin calciumendprint

對于不明原因復發性流產孕婦， 目前國內各家醫院一般僅使用黃體支持治療[1]。但單純黃體支持治療對一些孕婦效果不明顯， 導致部分孕婦多次自然流產， 痛苦不堪。本次研究探討對不明原因復發性流產孕婦實施阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療的臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 對2016年2月～2017年2月本院生殖科門診收治的83例不明原因復發性流產孕婦（復發性流產組）進行研究， 年齡最小23歲， 最大 42歲， 平均年齡（28.33±6.15）歲。入組孕婦均臨床資料完整， 可滿足本次研究的數據分析需求。另選擇同期本院83例正常妊娠孕婦作為對照組， 年齡最小21歲， 最大 43歲， 平均年齡（27.15±5.98）歲。兩組一般資料比較， 差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。所有孕婦均在事前了解本次研究相關內容基礎上自愿配合參與研究， 并簽署同意書。

1. 2 治療方法

1. 2. 1 對照組 給予常規治療。給予孕婦適當的心理干預和飲食指導等， 給予孕婦黃體酮軟膠囊（商品名：安琪坦， 法國Laboratoires Besins International， 注冊證號H20090062）口服治療， 100 mg/d。

1. 2. 2 復發性流產組 在常規治療的基礎上給予阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療。給予孕婦口服阿司匹林腸溶片（呼倫貝爾康益藥業有限責任公司， 國藥準字H15020766）75 mg/次， 1次/d。并聯合給予低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業有限公司， 國藥準字H20060190）皮下注射， 5000 IU/次， 1次/12 h。

1. 3 觀察指標 觀察兩組的凝血功能和子宮動脈血流情況并進行比較。凝血功能指標包括：凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、TT、纖維蛋白原（FIB）、D二聚體（DD）。超聲檢測兩組治療前后子宮動脈血流阻力學參數變化情況， 包括PI、阻力指數（RI）、S/D。

1. 4 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組孕婦凝血功能與子宮動脈血流情況比較 復發性流產組孕婦TT短于對照組， 左S/D、左PI、右PI均高于對照組， 差異均具有統計學意義 （t=2.920、4.871、4.483、4.082， P<0.05）；兩組其他指標比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 復發性流產組孕婦治療前后凝血功能與子宮動脈血流情況比較 復發性流產組孕婦治療后， TT長于治療前， 左S/D值、右S/D值均低于治療前， 差異均具有統計學意義 （t=4.006、5.123、2.022， P<0.05）；治療前后其他指標比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 復發性流產組不良反應發生情況及妊娠結局分析 治療過程中， 復發性流產組23例出現肝功能損傷， 10例牙齦出血， 1例對低分子肝素鈣過敏， 1例出現四肢皮疹， 不良反應發生率為42.17%（35/83）。復發性流產組最終活產71例（85.54%）。

3 討論

復發性流產是指女性與同一配偶連續發生2次或者2次以上的自然流產， 其病因非常復雜， 目前已經確定的包括遺傳因素、解剖異常、感染因素、內分泌異常、血栓前狀態、免疫因素等。除此之外， 仍有至少40%以上病因不明， 稱為不明原因性復發性流產[2]。

懷孕之后， 孕激素水平的上升會導致孕婦體內血液呈現出高凝狀態。復發性流產孕婦血栓前狀態目前在臨床上所受到的重視程度不高， 卻也是導致復發性流產不可忽視的原因之一[3]。此類孕婦容易在血管內形成微小血栓， 孕婦是高凝狀態， 血栓前狀態會轉變為血栓狀態， 所以此類孕婦妊娠期子宮內膜血管內容易形成微小血栓， 影響血供， 導致胚胎缺血缺氧， 進而可能會引起胎死宮內[4]。嚴重的孕婦可表現為不孕癥， 稍微嚴重的表現為反復流產， 還有些孕婦表現為孕晚期的胎死宮內[5]。血液高凝狀態與復發性流產有相關， 通過抗凝治療能改善孕婦的血液高凝狀態， 改善子宮動脈血流狀況[6]。

通過本次研究發現， 對兩組孕婦的凝血功能與子宮動脈血流各項指標水平進行比較， 可得， 復發性流產組孕婦TT短于對照組， 左S/D、左PI、右PI均高于對照組， 差異均具有統計學意義（t=2.920、4.871、4.483、4.082， P<0.05）；兩組其他指標比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。復發性流產組孕婦治療后， TT長于治療前， 左S/D值、右S/D值均低于治療前， 差異均具有統計學意義 （t=4.006、5.123、2.022， P<0.05）；治療前后其他指標比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。提示對不明原因復發性流產孕婦實施阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療效果顯著。復發性流產孕婦體內存在高凝狀態， 出現凝血功能異常增高和纖溶功能異常降低等情況， 導致凝血、抗凝和纖溶系統發生紊亂。肝素是一種特殊的糖胺聚糖， 具有硫酸化特點， 可以與抗凝血酶Ⅲ發生結合并對其產生有效的催化作用。另外， 肝素還可以對凝血酶G產生有效的抑制作用， 降低其活性， 發揮出阻止或者延緩血液凝固的作用。血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）水平變化將直接影響血漿促凝和抗凝功能的狀態， 經過阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療， 肝素具有很強的抗凝作用， 可促進血栓溶解， 并能夠改善胎盤微循環狀態[7-9]。阿司匹林可改善局部血液循環， 抑制血小板活性， 預防微血栓的形成[10-12]。從而可以更好的提高PAI-1水平， 改善孕婦體內的高凝狀態， 顯著提高復發性流產組孕婦最終活產率。另外， 治療過程中， 復發性流產組23例出現肝功能損傷， 10例牙齦出血， 1例對低分子肝素鈣過敏， 1例出現四肢皮疹， 不良反應發生率為42.17%（35/83）。復發性流產組最終活產71例（85.54%）。endprint

綜上所述， 對不明原因復發性流產孕婦實施阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療效果顯著， 可以更好的改善孕婦的高凝狀態， 是一種安全有效的治療方案， 值得推廣。

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[收稿日期：2017-09-22]endprint