T淋巴細胞亞群在口腔扁平苔癬發病機制中的作用

孫文玲等

【摘要】 口腔扁平苔癬（OLP）是最常見的口腔黏膜疾病之一，發病機制尚不明確，因其具有癌變潛能，WHO將其列為癌前狀態。研究表明，T淋巴細胞亞群與口腔扁平苔癬的發病密切相關。本文就輔助性T細胞與OLP、調節性T細胞與OLP、細胞毒性T細胞與OLP等研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 口腔扁平苔癬；T淋巴細胞亞群；細胞因子；Th1和Th2漂移學說；T細胞抵抗；反抑制

【中圖分類號】R758.65. 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）01-0226-01

口腔扁平苔癬 （oral lichen planus，OLP）是一種口腔黏膜炎癥性疾病，與自身免疫有關。OLP病損組織上皮下有淋巴細胞浸潤帶形成，主要由T淋巴細胞組成，且活化的T細胞常與受損的角質形成細胞毗鄰，因此認為OLP為T細胞介導的免疫反應。

T淋巴細胞來源于骨髓，在胸腺內發育成熟，然后移行至外周淋巴組織，執行特異性細胞免疫應答。近年來研究發現，OLP患者體內存在T細胞亞群的改變，如Th1/Th2的平衡失調，調節性T細胞比例上升，CD4+T細胞和CD8+T細胞比例的改變等。本文就此方面的研究進展作一綜述。

1.輔助性T細胞（T helper cells，Th）

Th1細胞亞群主要分泌Th1型細胞因子：干擾素γ（Interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）；Th2細胞亞群主要分泌Th2型細胞因子：白細胞介素-4、6、10（Interleukin-4，6，10，IL-4，6，10）。

1.1 Th1型細胞因子

IFN-γ是最典型的Th1型細胞因子，其主要作用是通過上調MHC-Ⅱ類分子及黏附分子的表達，促進細胞毒性T淋巴細胞（Cytotoxic T lymphocytes，CTL）的活化，活化的CTL可產生大量的IFN-γ，形成連鎖反應。Bai[1]等從基因水平上證實IFN-γ在OLP的發生發展過程中起著重要作用。

TNF-α可刺激單核細胞產生IL-1，IL-6，TNF-α和趨化因子，并能促進Th細胞向Th1細胞分化。Khan等[2]通過免疫組化觀察發現在OLP病損局部，病損區域的上皮細胞同時表達TNF-α受體TNFR-1。故他們推測TNF-α可能通過與其受體的結合介導上皮細胞的程序性細胞死亡。OLP病損處T細胞分泌趨化因子RANTES，可激發肥大細胞脫顆粒作用，進而釋放TNF-α，而TNF-α可以進一步增加RANTES的分泌，這種“瀑布效應”可能參與OLP的慢性發展過程[3]。

IL-8是一種在損傷和炎癥組織中所引起的宿主反應中起到重要調節作用的細胞因子，它不僅可作為中性粒細胞的活化劑，亦可對中性粒細胞、T細胞和嗜堿性粒細胞起到重要的趨化作用。Rhodus等[4]分別在OLP患者的唾液和病損組織滲出液中檢測到IL-8增高，這表明，OLP病損部位和患者全身產生的TNF-α或IL-1β可能刺激了IL-8的產生，而IL-8又通過趨化作用引起更多的T細胞在OLP病損部位聚集。

IL-2可以促進CD4+T細胞、Th1細胞及CTL的活化、增殖，從而放大免疫效應。

1.2 Th2型細胞因子

IL-4是最主要的Th2型細胞因子。研究發現IL-4在OLP病損處局部表達缺乏。IL-4可抑制Th1細胞形成，阻斷IFN-γ產生，也可削弱CTL的細胞毒效應，這與OLP病損中IL-4缺乏所導致的結果是一致的。另外，IL-4可促進T細胞產生更多的IL-4，從而維持Th2細胞的分化狀態。

IL-6在OLP病損、血清和唾液中明顯升高[5]。多數學者認為IL-6在OLP中可能發揮雙重功能：一方面促進角質形成細胞的增殖進而導致上皮增生，一方面對基底細胞的程序性死亡過程起到放大作用，另外還可能與T細胞浸潤和B細胞增殖有關。在Th細胞的分化過程中，IL-6起了重要的雙重作用：一是通過誘導IL-4基因表達促進Th2細胞的分化，二是通過誘導細胞因子信號抑制蛋白-1的表達抑制Th1細胞的分化.因此，IL-6是促進Th2分化的重要細胞因子。

IL-10在OLP中的研究不多。有研究發現，OLP患者血清IL-10升高，而IL-10能促進體液免疫、抑制細胞免疫，提示OLP存在細胞免疫的缺陷。國外研究發現，OLP患者外周血中的IL-10是下降的，認為OLP病損處抑制細胞毒性的免疫功能缺乏，導致外周血中IL-10下降[6]。

1.3 Th1和Th2漂移學說

近年來，Th1/Th2漂移在OLP發病機制中的作用逐漸被提出：絕大部分研究者認為OLP局部病損組織中以Th1型細胞因子占優勢，而且Th1型細胞因子的產生可影響OLP病損組織Th2型細胞因子的分泌，而在OLP患者外周血中Th2型細胞因子起主導作用[7]。

然而，近年來有些研究呈現了不同的結果。Rhodus[5]發現在OLP組織滲出液中，TNF-α、IL-1β和IL-8等Th1型細胞因子與IL-6等Th2型細胞因子間的比值顯著低于正常組，推測在部分OLP患者中可能存在Th2型細胞因子占優勢的免疫反應。Tao[7]則觀察到在OLP唾液和病損組織中，Th1和Th2細胞各自的代表性細胞因子IFN-γ和IL-4的比值與正常組織相比均無顯著性差異，提示在OLP中可能存在Th1和Th2免疫反應的共存現象。

2調節性T細胞（Regulatory T cells，Treg）

Treg是近年來發現的具有免疫抑制功能的T細胞亞群，在自身免疫性疾病的發生和維持機體免疫穩態方面日益受到關注。

在OLP患者外周血中Treg比例上升[8]。由此表明，OLP患者免疫抑制功能增強，可能是機體的一種免疫調節機制：轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是Treg發揮作用的一個重要途徑，而OLP時CD8+T細胞表面無轉化生長因子-β受體（Transforming growth factor-β receptor，TGF-βR）表達[9]，致使CD8+T細胞對Treg敏感性降低，使Treg不能有效地發揮其抑制功能，即T細胞抵抗[10]。T細胞抵抗會引起機體Treg水平補償性升高，以加強對CD8+T細胞的抑制，糾正過度的細胞免疫。

Gershon等[11]發現機體存在一種被稱為“反抑制（contrasuppression，CS）”的免疫調節現象，能夠抑制機體的Treg功能。針對Treg細胞的CS主要涉及細胞因子IL-6和IL-12[12]。二者可以逆轉Treg細胞的抑制功能，使Treg細胞數量繼發性上升。

3細胞毒性T細胞

OLP上皮內、上皮下淺表固有層大多數淋巴細胞為CD8+T細胞，且CD8+T細胞與凋亡的角質形成細胞毗鄰；固有層的多數淋巴細胞為CD4+T細胞。在OLP病損早期，CD4/CD8比值上升；隨著病情的發展，黑角藻糖基轉移酶（fucosyltransferase，FucT）-VII誘導T細胞歸巢[13]，致使以CD8+T細胞為主的大量T細胞在固有層聚集，CD4+/CD8+T細胞比值下降[12]，CD8+T細胞占優勢。

在OLP病損組織中，CD8+T細胞表面無TGF-βR表達，即CD8+T細胞逃逸了TGF-β信號通路的負反饋抑制，在局部過度增殖、浸潤，可能通過以下機制引起角質形成細胞的凋亡：（1）T細胞分泌的TNF-α與角質形成細胞表面的TNFR-1結合。（2）T細胞表面的CD95L（Fas配體）與角質形成細胞表面的CD95（Fas）結合。（3）T細胞分泌粒酶B，并通過穿孔素誘導形成的膜表面的小孔進入角質形成細胞[14]。

4展望

OLP是一種由T細胞介導的自身免疫性疾病，Th1/Th2細胞漂移在OLP發病中的作用日益明顯。糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物通過調節Th1/Th2平衡治療OLP：抑制OLP病損局部的Th1細胞以及OLP外周血的Th2細胞，已取得較好的療效。Treg可能與免疫抑制劑他克莫司的作用靶位有關。因此針對逆轉 Th1/Th2漂移、以Treg為靶位的治療已成為OLP免疫治療的新熱點、新趨勢，這勢必會為OLP病因機制的研究以及治療找到新的思路。

參考文獻

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