63例血液病患兒侵襲性肺部真菌感染的臨床分析

龔海峰　徐細明　陳燕　王平

【摘要】目的 分析血液病患兒并侵襲性肺部真菌感染（IPFI）的臨床特征，探討其診斷與防治策略。 方法 對2009年6月-2012年6月武漢協(xié)和醫(yī)院兒童血液病房并IPFI的63例患兒臨床資料進行回顧性分析。觀察IPFI患兒臨床表現(xiàn)特征、實驗室檢查、影像學(xué)特點及治療效果。 結(jié)果 63例合并IPFI惡性血液病患兒中，基礎(chǔ)病以急性淋巴細胞白血病為主，占74.6%，多發(fā)生于誘導(dǎo)化療階段（65.1%）。多數(shù)病例伴有粒細胞缺乏。肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)形式多樣。抗真菌聯(lián)合用藥治療優(yōu)于單藥治療（p<0.05）；G-CSF治療對感染控制無顯著影響（p>0.05），但是能顯著縮短感染時間（p<0.05）。結(jié)論：（1）免疫功能低下、粒細胞缺乏是兒童血液病并發(fā)IPFI的高危因素。肺部CT聯(lián)合真菌抗原檢測，有利于早期診斷，提高經(jīng)驗性治療策略的實施；（2）抗真菌治療經(jīng)驗性聯(lián)合用藥療效可能優(yōu)于單藥治療；應(yīng)用G-CSF等支持療法能有效縮短抗真菌感染時間。

【關(guān)鍵詞】血液病患兒；侵襲性肺部真菌感染；臨床分析

【中圖分類號】R4 【文獻標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）01-0041-01

隨著診斷水平與治療技術(shù)的不斷提高，兒童惡性血液病的遠期治療療效得到顯著提高。但化療后由于免疫功能低下，患兒往往易發(fā)生感染，且呼吸道感染多見，其中真菌感染的病例逐漸增多[1]。但目前侵襲性真菌感染（Invasive fungal infection ，IFI）的診斷手段無法滿足臨床需求，導(dǎo)致臨床診斷和治療的延誤，會增加患兒的死亡率[2]。因此利用現(xiàn)有常用手段如何有效防治侵襲性肺部真菌感染（Invasive pulmonary fungal infection，IPFI）成為兒童血液病領(lǐng)域研究的熱點。本文擬通過回顧性分析武漢協(xié)和醫(yī)院小兒血液病房近3年合并IPFI的血液病患兒的臨床資料，總結(jié)及早診斷與治療經(jīng)驗，以期為兒童IPFI診治提供參考與借鑒，提高患兒的生存率。

1資料與方法

1.1一般資料 收集武漢協(xié)和醫(yī)院小兒血液科2009年06月-2012年06月收治的惡性血液病患兒中發(fā)生肺部真菌感染病例63例，年齡1歲2個月-12歲，平均年齡6.3歲，其中男性患兒39例，女性患兒24例。

1.2診斷與治療 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定的兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南（2009版），診斷分為擬診、臨床診斷、確診三個層面[3]。治療采用單藥或聯(lián)合兩種抗真菌藥物治療。

1.3療效判定 參照文獻[4]抗真菌治療2周內(nèi)符合以下條件者為治療有效：（1）臨床癥狀及體征明顯減輕或消失（包括體溫、痰量、鼻腔分泌物、肺部啰音）；（2）異常影像學(xué)減輕或消失；（3）真菌檢測陽性者轉(zhuǎn)陰。否則視為無效。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)分析軟件包進行t檢驗和卡方檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基礎(chǔ)疾病分布 63例合并IPFI惡性血液病患兒中，急性淋巴細胞白血病患兒47例（74.6 %）、急性非淋巴細胞白血病患兒8例（12.7%）、再生障礙性貧血6例（9.5%）、淋巴瘤2例（3.2%）。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 IPFI早期臨床癥狀 早期主要表現(xiàn)為發(fā)熱55例（87.3%）、咳嗽43例（68.25%）、氣促10例（15.9%）；其中合并皮膚真菌感染3例、合并消化道真菌感染5例、合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染2例。

2.2.2 IPFI發(fā)生時間 63例發(fā)生IPFI患兒中，起病于化療方案開始前者3例（4.8%）、誘導(dǎo)化療階段者41例（65.1%）。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 中性粒細胞計數(shù)及CRP 63例患兒中，中性粒細胞減少51例（81%）、中性粒細胞缺乏41例（65.1%）、中性粒細胞升高5例（7.9%）；CRP升高病例43例（68.3%）。

2.3.2 微生物學(xué)檢查 血液標(biāo)本曲霉半乳甘露聚糖（GM）實驗（ELISA）陽性38例（60.3%）；微生物培養(yǎng)或鏡檢念珠菌11例、曲霉病9例、孢子菌3例、隱球菌2例。

2.4 肺部影像學(xué)檢查 胸部CT表現(xiàn)為間質(zhì)改變8例、斑片狀或大片狀實變影17例、云絮狀改變及結(jié)節(jié)影13 例、胸腔積液5 例、空洞形成3例、液氣胸2例。胸部CT表現(xiàn)多于臨床癥狀出現(xiàn)第1-7天出現(xiàn)，平均3.2天。

2.5治療效果 63例IPIF惡性血液病患兒中，擬診19例（30.1%）、臨床診斷42例（66.7%）、確診病例2例（3.2%）。治療采用抗真菌單藥治療55例，有效率為50.9%（28/55例次）；聯(lián)合兩種抗真菌藥物伊曲康唑+兩性霉素B /伏立康唑+卡泊芬凈治療46例，有效率為71.7%（33/46例次），抗真菌聯(lián)合治療療效優(yōu)于單藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.54，p<0.05）。

2.6粒細胞集落刺激因子（G-CSF） 對IPFI控制療效的影響 選取38例次中性粒細胞缺乏合并IPFI患兒，按是否使用G-CSF分為兩組，對感染控制有效率及控制天數(shù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示，G-CSF雖然對感染控制有效率無顯著影響（p>0.05）、但能顯著縮短感染時間（p<0.05）。（見表1）

3討論：

兒童惡性血液病患兒由于免疫功能低下，為控制繼發(fā)感染往往采用強效廣譜抗生素，以及應(yīng)用周圍靜脈保留置管和經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管PICC等因素成為IPFI的高危人群[3]。特別是在強化療后中性粒細胞減少或缺乏階段和再障的免疫抑制治療過程中，若出現(xiàn)感染跡象、抗生素控制效果不理想時，應(yīng)高度懷疑IFI，即可擬診并行抗真菌治療。本組63例IPFI患兒中，起病于化療方案開始前者僅3例（4.8%），誘導(dǎo)化療階段者41例（65.1%）；中性粒細胞減少51例（81%）、中性粒細胞缺乏41例（65.1%）。

雖然真菌感染確診的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)證據(jù)，但由于受到傳統(tǒng)觀念和醫(yī)療手段的限制，據(jù)此診斷真菌感染的病例較少。我們采用痰培養(yǎng)或鏡檢、GM實驗結(jié)合患兒癥狀及肺部影像學(xué)檢查確認IPFI高危患兒并進行分層診斷。63例IPFI惡性血液病患兒中，擬診19例（30.1%）、臨床診斷42例（66.7%）、確診病例2例（3.2%）。

痰涂片鏡檢簡便迅速，但在兒童中陽性率很低，即使發(fā)現(xiàn)真菌，也需要區(qū)分究竟是寄殖抑或感染，常需要借助于菌種鑒定。從無菌體腔獲取的標(biāo)本，如胸腔積液或經(jīng)皮肺穿剌取材，就具有確診意義。本組病例中，痰培養(yǎng)或鏡檢念珠菌11例、曲霉病9例、孢子菌3例、隱球菌2例。且有6 例無法判斷是否為寄植菌。

血液學(xué)檢查是臨床最常用的檢測手段，目前主要包括GM試驗和G實驗（β-1，3-D葡聚糖）。國內(nèi)外文獻報道GM實驗對診斷侵襲性曲霉病的特異性可達85%，并可在臨床癥狀和典型影像學(xué)表現(xiàn)之前呈陽性。有文獻報道GM實驗可在其他檢測方法提示曲霉菌感染之前的6-14 d獲得陽性結(jié)果[5，6]。此外，GM定量檢測值也可作為療效判斷的觀察指標(biāo)之一。在本組病例中GM陽性率達60.3%，且大多出現(xiàn)在第3天左右。另一種是G實驗，文獻報道其敏感性超過80%[7]。但臨床可導(dǎo)致G試驗假陽性的因素較多，如溶血、細菌內(nèi)毒素污染和使用某些化療藥物等，故其特異性值得進一步研究。其它分子生物學(xué)檢測技術(shù)包括真菌酶切圖譜檢測、PCR、基因芯片等，尚未在臨床廣泛應(yīng)用。

影像學(xué)對血液病患兒IPFI有重要的診斷價值，可表現(xiàn)為炎性浸潤性實變、間質(zhì)改變、云絮狀改變及結(jié)節(jié)影、空洞、胸腔積液等。多數(shù)學(xué)者認為影像學(xué)改變對曲霉菌肺炎具有診斷意義 [8，9]，尤其當(dāng)肺部CT檢查同時顯示特征性的暈輪和含氣新月征時[10]。在本研究所示病例中，胸部CT表現(xiàn)多于臨床癥狀出現(xiàn)第1-7天出現(xiàn)，平均3.2天。胸部CT表現(xiàn)為間質(zhì)改變8例、斑片狀或大片狀實變影17例、云絮狀改變及結(jié)節(jié)影13 例、胸腔積液5 例、空洞形成3例、液氣胸2例。 但以上病例所示病變并不典型，這可能與患兒同時合并細菌感染或先發(fā)治療較早有關(guān)。

抗真菌治療策略包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗性治療、搶先治療和確診治療。預(yù)防性治療是針對無癥狀的高危患兒而言，如接受高強度免疫抑制治療的骨髓移植患兒。經(jīng)驗性治療是針對具有IFI宿主因素的患者出現(xiàn)不明原因首次發(fā)熱為5天，經(jīng)驗性的超廣譜抗生素治療無效，或起先有效但3 -7d后再次發(fā)熱為3天，或難治性發(fā)熱，且缺乏微生物學(xué)證據(jù)者。對預(yù)防性治療及經(jīng)驗性治療，目前臨床通常首選伊曲康唑[11]。搶先治療主要是以生物標(biāo)記物陽性為主要依據(jù)的抗真菌治療，推薦藥物為伊曲康唑、二性霉素B、伏立康唑，如療效不佳時可及時更改為棘白菌素類卡泊芬凈或聯(lián)合用藥。臨床值得更加重視的是，經(jīng)驗治療及搶先治療可以達到相對特異的“靶向治療”，減少治療的費用和毒副反應(yīng)。經(jīng)驗性治療需覆蓋首要病原菌并避免交叉耐藥。由于確診患者一般具有明確的病原體資料，因此可以根據(jù)感染真菌的種類、患兒病情、耐受性等具體情況，綜合考慮進行合理的藥物選擇。抗真菌治療的時間長短，因病情而異，一般需6-8周以上，至臨床癥候消失，影像學(xué)示病變基本吸收。

我們的資料顯示抗真菌聯(lián)合治療療效優(yōu)于單藥治療。目前對于聯(lián)合治療存在許多爭議，由于聯(lián)合治療多基于體外和動物試驗，且缺乏藥代動力學(xué)資料和強有力的臨床資料，因此對于聯(lián)合治療尚存在許多爭議，包括藥物組合的不確定、療程的不確定以及適應(yīng)指征的不確定等[2]。當(dāng)一種抗真菌藥物不能有效控制病情或病情繼續(xù)進展時，應(yīng)及時果斷地更換高一層次的抗真菌藥，我們認為必要時可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療。

對于血液腫瘤患兒，給予免疫支持治療是控制感染的有效手段。G-CSF短時間內(nèi)可提升白細胞，促粒細胞增殖，利于趨化作用及吞噬細菌，控制感染。我們研究顯示，G-CSF雖然對控制IPFI有效率無顯著影響，但是能顯著縮短感染時間。另外，大劑量丙種球蛋白靜脈輸注、少量多次輸注新鮮血漿、糾正嚴重貧血、提升血小板水平對于控制感染也有一定效果。

總之，存在患兒宿主危險因素的前提下，要對病情進行綜合分析，充分利用肺部CT、GM實驗、G實驗及早對IPFI分層診斷較以痰涂片鏡檢、真菌培養(yǎng)等手段尋找病原學(xué)證據(jù)為依據(jù)診斷IPFI優(yōu)勢明顯，且以此作參考及早、先發(fā)治療可提高血液病患兒生存率。針對目前臨床上血液病患兒IPFI感染率高，但往往無特異性臨床癥狀、診斷手段有限導(dǎo)致診治時機延誤的問題，對高度疑診真菌感染的患兒，結(jié)合我們的診治經(jīng)驗，我們提出“邊治療邊診斷”的經(jīng)驗性治療新思維，且需注意抗真菌治療策略要因人而異，因時而異。

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