疫苗接種急性反應風險分析

戚繼存 李婷婷

獸醫防疫中，由于疫苗的生物學特性和動物個體的差異，有少數接種的家畜會發生不良反應，絕大多數為一般反應，可自愈或僅需一般處理。但也有部分個體可能出現異常反應，即合格的疫苗在規范接種過程中或接種后造成受種者機體組織器官、功能損害等。要避免危險發生，在保證疫苗質量、接種程序合理的同時，尤為關鍵的是接種疫苗前獸醫工作人員務必了解疫苗接種急性反應風險及禁忌。

1疼痛

疼痛有時可能是由于注射太接近神經所造成，但更多時候是由于滲透壓不均或酸堿度超出6.0～7.0的范圍所導致。殘留的福爾馬林（用作滅活劑）有很強的刺激性，但通常都是在生產的后期階段已被中和處理掉。另外，從冰箱中直接拿出使用的冷疫苗也可能對小動物產生疼痛反應。

2速發型變態反應

過敏反應常出現在幾分鐘或3h之內，I型過敏反應是由于疫苗受主對由特定溝通疫苗抗原或其成分，例如細胞培養基中殘留的血清蛋白所致敏的疫苗而激發。使用按純化程序生產的疫苗或亞單位疫苗可以減少過敏反應。因動物不同，休克反應表現各異，除表現為呼吸急促、呼吸困難、呼吸音混雜和腹瀉外，還表現為循環衰竭，需要馬上注射腎上腺素。任何曾表現出上述過敏癥狀的動物，都需要進行仔細地安全考慮后再進行疫苗免疫。做反應試驗先給動物進行小劑量的皮內注射，然后對其進行幾個小時的認真觀察。如沒有不良反應，則可繼續將剩余劑量的疫苗皮下途徑注射，這也有助于緩慢吸收。

3內毒素性休克

制備和操作不當，革蘭氏陰性細菌苗可能會含有大量的內毒素。疫苗接種動物產生的癥狀類似于過敏性休克。甚至疫苗內普通量的內毒素也可導致懷孕動物流產。

4局部反應

在進行皮下注射疫苗的部位常會出現腫脹。對一些小動物，接種稍大劑量的疫苗就容易出現這種情況。很明顯是因為炎性細胞和組織間液進入了這個部位。在48 h內腫脹會達到高峰，之后逐漸消退。可能產生顆粒狀組織，并導致硬的結結或腫塊。使用佐劑，如鋁鹽的疫苗常出現這樣的情況。這些反應通常是無菌的，不太痛，并在一到幾星期內可以恢復。然而，對一些菌苗，常會出現局部嚴重的肉芽腫和膿瘡。疫苗內的穩定劑和乳化劑也可以引起相似的局部反應。油包水乳劑、不適當或污染的稀釋液及含多種抗原的菌苗，可能在注射苗的部位刺激導致嚴重的肉芽腫和膿腫形成，這需要進行外科手術摘除肉芽腫和膿腫。油佐劑可以通過繃帶條除去，油佐劑在食用動物體內存在，使其油制品不適合使用。

皮下接種大劑量或狂犬病滅活疫苗可以引起脫毛癥。獅子狗是最易感的品種，主要損傷是由狂犬病抗原—抗體復合物引起的皮膚脈管炎。給貓接種疫苗，特別是接種狂犬病疫苗或毛貓白血病疫苗，在注射部位引起纖維肉瘤。在這些疫苗中加入鋁鹽佐劑所產生的癥狀一致。

細菌和真菌污染可以導致局部膿腫。在產品質量控制檢驗過程中不一定能發現此種類型的污染。污染可能通過反復插入多劑量疫苗的針頭進入瓶中，或通過污染針頭進入疫苗注射點而感染。

5遲發性全身性反應

5.1非特異性反應

注射疫苗24～72 h之內可能短暫發生顯著的發燒、不適、食欲不振、產量下降，或者狗和貓還常出現腹瀉和嘔吐。影響因素主要包括疫苗微生物繁殖、內毒素、佐劑毒性或免疫系統反應。

5.2抗體介導反應

當抗原復制發生，抗原量隨之增多。抗原和抗體過度結合，導致大分子化合物形成。這些大分子可以在毛細血管壁上聚集下來，比如在腎小球聚集，可能引起腎小球性腎炎；在關節部位聚集，可能引起多發性關節炎。據推測，偶然發生這些問題常是由于過度頻繁地進行加強疫苗所致，但目前還沒有找到有關的田間證據。不過，接種犬腺病毒I型活疫苗后，狗因為免疫復合物引起“藍眼”角膜混濁是一個例外。

接種改進的犬瘟熱活疫苗后引起瞬間的血小板減少癥，被認為是II型變態反應所致，在此過程中抗原在抗體的調理下結合血小板，致使容易被噬菌細胞清除。

5.3殘留毒性

盡管滅活不當，使滅活疫苗存在殘留毒性成為世人關注的問題，正如最近德國和意大利口蹄疫暴發，報刊宣傳的那樣，但致弱不夠充分的活疫苗更容易存在殘留毒性。對于活疫苗來講，無論是經過傳統方式進行致弱的疫苗，還是DNA重組疫苗，最重要的風險就是殘留毒性問題。疫苗安全與否主要是看成品本身和使用的方法，而不是看所采用的技術。一些產品能導致嚴重的疾病。已證明犬瘟熱疫苗對一些狗具有殘留毒性，使免疫接種的狗發生接種疫苗后腦炎和毒力返強。過去，改造后的活狂犬病病毒苗可引起狗和貓臨床發病。因為存在致命反應和公共衛生風險問題，才推薦給狗及貓使用滅活的狂犬病病毒疫苗。一些病毒，如FELVP15E，具有免疫抑制性，接種后對貓的免疫體系產生抑制作用。已研制出缺失這種免疫抑制蛋白的亞單位疫苗。鼻腔接種MLV貓皰疹病毒疫苗和嵌杯病毒疫苗4～9 d后能引起輕度短暫性打噴嚏、流鼻涕和流淚反應。然而，這些苗的確誘導貓快速產生抵抗野毒株感染的免疫力。牛皰疹病毒I型活疫苗株能產生潛伏感染；動物接種無毒的活細菌苗后，應激刺激能使其發生臨床癥狀。有報道，由于接種了溶血性巴氏桿菌無毒活疫苗，育肥牛發生全身性巴氏桿菌感染。

活疫苗病毒能在宿主體內繁殖并通過接種動物擴散，它們可能對某些接觸動物具有殘留毒力，這些動物因為應激、年齡或并發感染等原因而發生有害的免疫應答反應。由于母狗接種了MLV疫苗，致弱的CDV疫苗能引起小于3周齡小狗發生腦炎。

由于新生仔畜的免疫系統到出生后2～3周才會發育成熟，活疫苗不宜用于新生仔畜，而是應到4周齡以后才能接種，心肌炎可能是由于年齡過小接種細小病毒活疫苗引起的。致命的、全身的牛皰疹病毒I型感染新生犢牛與接種活疫苗有關。

一般規則，對懷孕動物不宜接種活疫苗，因為有些疫苗，例如細小病毒活苗，對胎兒有致畸作用。并能引發心肌炎。BHV-1、ELV-1和牛病毒性腹瀉活疫苗也可導致胎兒的感染，發生流產、死產，或者新生仔畜持續性帶毒。

應考慮到疫苗致弱只對特定靶動物而言，犬瘟熱活疫苗對除家犬以外的其他物種都會有殘留毒力，接種會引起幼齡的蜜熊、小熊貓和黒足白貂發病。現在認為用雞胚適應毒株制備的疫苗對寵物貂較為安全。

疫苗是致弱的，是針對特定的接種途徑而言。這是很重要的，當考慮貓嵌杯病毒和皰疹病毒活苗的使用時，如果不用非腸道途徑接種，就會導致臨床癥狀發生。當從注射器口排氣泡時，疫苗被霧化或者在注射時溢到毛發上，疫苗毒通過呼吸道和口腔與黏膜接觸，常常會導致臨床癥狀的發生。疫病被免疫增強是一大潛在危險，在巨噬細胞內病毒的繁殖能被抗體增強，這種情況已在很多FIP和FLV試驗性疫苗中發現。通過采用鼻內接種疫苗，可以避免FIP病例的發生。

6毒力返強

盡管毒力返強經常被當作使用活疫苗的反面例子，但田間疫苗株毒力返強還是難以證明。研制的活苗，必須證明制苗株在回歸本動物，連續傳代時沒有發生毒力返強。已經報道犬瘟熱疫苗接種狐貍和貂傳代發生毒力返強現象。

采用基因工程技術研制活疫苗是一條獲取穩定的，多基因缺失突變株的較新的合理途徑，偽狂犬基因缺失苗就是一個例子。然而，在共同感染中，由于TK-、gx- 缺失株和 gl -、TK + 缺失株會發生重組。病毒彼此互補缺失的基因，產生一株具有獨立的TK+、gl+的病毒，從而引起毒力的返強，這已引起許多關注。歐洲只使用單基因缺失疫苗的做法是合理的，并計劃開始研制不傳播的偽狂犬疫苗株。

使用用痘病毒或腺病毒作為復制載體的重組苗，存在潛在的風險，由于這些載體自身已發生改變。這些危險包括：宿主嗜性的改變，在載體毒力，與其他疫苗或野毒株交換遺傳信息，環境中的失控擴散和遺傳不穩定性。歐洲大規模使用重組痘病毒狂犬病疫苗控制野生動物狂犬病取得了很大的成功，沒有安全性問題。

7污染

個別疫苗產品能被其他病原污染，如病毒、支原體或細菌，造成污染源廣泛分布，如犬細小病毒和牛病毒性腹瀉（BVD）病毒。的確，生產疫苗用的組織培養細胞系常常被不致細胞病變的BVD污染，這種現象很普遍，其原因通常是因為使用了感染的胎牛血清。現在，在疫苗生產中應用的所有血清都被仔細地檢查。補加營養液是支原體污染的主要途徑。污染生產疫苗用的PK15細胞系的病原已被查明是圓環病毒所致，這種病毒在英國豬群中傳播。盡管監督管理部門對商業產品進行定期的隨機抽檢，但在美國的幾個州最近發生了因接種被藍舌病污染的犬用活疫苗而導致懷孕母犬流產和死亡的事件。

值得注意的還有，采用轉化的細胞或哺乳動物腫瘤細胞制作的疫苗，可能含有內源性的病毒污染，從致癌病毒或致癌基因序列整合的基因序列和質粒啟動子都有可能整合進入宿主細胞DAN和形成腫瘤。注射FeLV疫苗后，在貓的接種部位產生腫瘤可能與這一現象有關。■（編輯：何芳）