中藥治療黃體功能不足循證評價

李雨璘，尹巧芝

(1.成都中醫藥大學 第二臨床醫學院，四川 成都 610041；2.成都中醫藥大學第二附屬醫院，四川成都 610041)

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中藥治療黃體功能不足循證評價

李雨璘1，尹巧芝2

(1.成都中醫藥大學 第二臨床醫學院，四川 成都 610041；2.成都中醫藥大學第二附屬醫院，四川成都 610041)

目的：系統評價中藥治療女性黃體功能不足的療效與安全性。方法：計算機檢索中文數據庫CBM、CNKI、VIP數據庫收錄的中醫藥治療黃體功能不足的文獻，篩選合格隨機對照試驗。對納入研究的質量進行評價和統計分析。結果：共納入23篇文獻，其中黃體功能不足性不孕14篇，黃體功能不足導致的功能失調性子宮出血、先兆流產、經期延長各1篇，各癥狀合并的文獻6篇。納入研究存在發生偏倚的風險，Meta分析結果顯示：①不孕癥：納入16組數據，中藥總有效率優于西藥[OR=1.15，95%CI(1.09～1.22)]，妊娠率優于西藥[RR=1.63，95%CI 1.43～1.85]；②合并癥狀：納入6個RCT，中藥總有效率優于西藥[OR=1.38，95%CI(1.14～1.68)]；③其他癥狀：三種癥狀各納入1篇，中藥治療功能失調性子宮出血、先兆流產、經期延長與西藥對比治療效果無顯著性差異。結論：現有研究顯示中藥治療黃體功能不足導致的不孕癥等各種表現癥狀有一定療效，且安全性好。但納入研究間存在異質性和發生偏倚的高度風險，影響結果的真實性和可靠性，故應謹慎看待結果。仍需高質量、多中心的隨機對照研究為中藥治療黃體功能不足的療效提供更真實、可靠的證據。

中藥；黃體功能不足；系統評價；Meta分析

黃體功能不足(luteal phase defect，LPD)，也稱為黃體功能不健、黃體功能不全或黃體期缺陷，是指黃體發育不良或過早退化使孕酮分泌不足，或子宮內膜對P反應性降低而引起的分泌期子宮內膜發育遲緩或者停滯，或基質和腺體發育不同步[1]。黃體功能不足可表現為出現月經先期、月經頻發、月經量多、不孕或反復自然流產[2]。

在我國，中藥治療女性黃體功能不全有著悠久的歷史，大量臨床研究報告了用中藥治療的療效，但各研究的樣本量有限、結論不一致、質量良莠不齊，影響臨床醫學決策。目前為止，國內外還缺乏對這些研究嚴格系統的評價，對其療效及安全性尚不能完全肯定。因此，本研究采用系統評價和Meta分析方法，通過對相關文獻的收集及系統評價，以期了解中藥治療黃體功能不足的療效及安全性，為中藥的應用和推廣提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 納入所有涉及中藥治療黃體功能不足的隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象 黃體功能不足的患者，包括黃體功能不足性不孕、黃體功能不全性經期延長、黃體功能不全導致的先兆流產、月經先期、子宮出血等。

1.1.3 干預措施 中藥(包括各種單劑、復合制劑等)與西藥對比治療黃體功能不足。

1.1.4 結局指標 ①有效率：(治愈+顯效+有效)/每組例數；②妊娠率：1年內出現停經，經妊娠試驗或B超檢查確診已妊娠者；③不良反應發生情況。

1.2 排除標準

①非英文和非中文文獻；②符合納入標準，但無數據可提取的文獻。

1.3 文獻檢索

1.3.1 檢索詞 黃體功能不足、黃體功能不全、黃體功能不健、黃體期缺陷。

1.3.2 數據庫 CBM：1982—2013年9月；CNKI：1980-2013年9月；VIP：1989—2013年9月。

1.3.3 檢索策略 根據所檢索的數據庫特點，采用上述檢索詞制定相應的檢索式。限中文文獻和人體研究。

1.4 文獻篩選

每篇文獻由兩名研究人員獨立篩選，確定可否納入。如意見不一致，雙方討論，必要時由第三方仲裁。

1.5 文獻資料提取

采用經預試的數據提取表，由兩名評價員獨立提取。如果意見不一致，雙方討論決定。提取的信息主要包括文獻基本情況、研究對象、干預措施和研究結果四個方面。

1.6 納入研究質量評價

根據Cochrane評價員手冊5.0評價納入文獻的偏倚風險評價納入研究[3]。評價內容包括：隨機分配方案產生、分配方案隱藏、盲法、數據的完整性和選擇性報告。

1.7 資料分析

資料分析包括定性分析和定量分析兩部分。

1.7.1 定性分析 列表總結每個臨床研究的特征，幫助瀏覽納入研究情況、研究方法的科學性和不同研究間的差異，計劃定量合成和結果解釋。

1.7.2 定量分析 采用Cochrane協作網RevMan 5.0軟件進行統計分析。效應量選擇：采用相對危險度(RR)合成效應量，并計算95%可信區間(95%CI)。異質性檢驗：采用χ2檢驗評估各研究間的異質性，檢驗水準α=0.1。當P>0.1時，表示各研究間異質性無統計學意義，采用固定效應模型進行Meta分析；當P≤0.1時，表示各研究間異質性有統計學意義，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta 分析：固定效應模型Meta 分析采用方差倒置法合并效應量，隨機效應模型采用DerSimonian & Laird法合并效應量。發表偏倚：采用漏斗圖檢驗主要效應指標，鑒定是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究篩選

將計算機檢索和參考文獻追蹤獲得的相關文獻導入EndnoteX6軟件管理。3個數據庫檢索結果合并剔重共761篇文獻，閱讀題目和摘要排除672篇，全文排除66篇，最終納入23篇文獻。

2.2 納入研究特征

2.2.1 黃體功能不足性不孕 納入14篇文獻(見表1)。研究對象：共1157例，年齡范圍22～43歲，病程1～10年不等。干預措施：2篇研究為促黃體湯[4,9]，3篇補腎養肝中藥[6,10,12]，3篇提及中藥復方[7-8,14]，2篇中醫調周治療[16]，孕康口服液[5]、促排卵湯[11]、養心育腎顆粒[13]、溫沖湯[15]各1篇。結局指標：總有效率、妊娠率。

2.2.2 癥狀合并的黃體功能不足 納入6篇研究(見表1)。研究對象：共427例，年齡范圍19～40歲，病程9個月至8年不等。干預措施：健黃體湯[21]、補沖丸[22]、復方玄駒膠囊[23]、加味歸腎丸[24]、補沖丸II號[25]、補腎助孕方[26]各1篇。結局指標：總有效率。

2.2.2 其他 黃體功能不足導致的功能失調性子宮出血[18]、先兆流產[19]、經期延長[20]各1篇(見表1)。

2.3 偏倚風險評估

2篇文獻[14,23]描述了產生隨機分配序列的方法，其他21篇只提到隨機分配研究對象，未描述產生隨機分配序列的方法；23篇文獻中無一篇描述分配方案隱藏方法和是否采用盲法；所有文獻數據完整且都不存在選擇性報告的問題。

2.4 統計分析結果

2.4.1 Meta分析

(1)黃體功能不足性不孕癥。中藥治療黃體功能不足導致的不孕癥研究共13篇[5-17]，其中每項都報告了有效率和妊娠率。合并不孕癥及其他癥狀的研究中有3篇研究[18,22-23]報告了妊娠率。①妊娠率：16項研究報告了中藥治療黃體功能不足性不孕癥的妊娠率，分類變量的研究數據顯示，各研究間無統計學異質性(I2=12%，P=0.31)，固定效應模型Meta分析顯示，中藥治療黃體功能不足性不孕癥優于傳統西藥(RR=1.63，95%CI 1.43～1.85)。②有效率：14項研究報告了中藥治療黃體功能不足性不孕癥的有效率，分類變量的研究數據顯示，各研究間無統計學異質性(I2=26%，P=0.17)，固定效應模型Meta分析顯示，以有效率為指標的中藥治療黃體功能不足性不孕癥優于傳統西藥(RR=1.15，95%CI 1.09～1.22)。

表1 納入研究資料情況

(2) 合并癥狀的黃體功能不全。中藥治療合并癥狀的黃體功能不足的研究共6篇[21-26]，均報告了有效率。分類變量的研究數據顯示，各研究間存在統計學異質性(I2=66%，P=0.01)，隨機效應模型Meta分析顯示，中藥治療合并癥狀的黃體功能不足優于西藥(RR=1.38，95%CI 1.14～1.68)。

(3) 其它癥狀。中藥治療黃體功能不足導致的功能失調性子宮出血、先兆流產和經期延長各納入1篇文章，結果均顯示治療組與西藥對照組無顯著性差異。

2.4.2 敏感性分析

對主要結局黃體功能不足性不孕癥的指標有效率和妊娠率進行敏感性分析。①妊娠率：去掉極大值[22]，研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.57)，固定效應模型Meta分析顯示，中藥組妊娠率優于西藥組(R=1.53，95%CI 1.33～1.76)；②有效率：去掉極大值[4]，研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.72)，固定效應模型Meta分析顯示，中藥組有效率優于西藥組(R=1.18，95%CI 1.10～1.27)。

對合并結局的黃體功能不足的指標有效率進行敏感性分析，去掉極大值[22]，研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.43)，固定效應模型Meta分析顯示，中藥組總有效率優于西藥組(R=1.30，95%CI 1.16～1.45)。

2.4.3 亞組分析

(1)黃體功能不足性不孕癥有效率指標。按對照藥物不同進行亞組分析，中藥與克羅米芬(RR=1.10，95%CI 0.98～1.23)、黃體酮(RR=1.38，95%CI 0.97～1.97)、HCG(RR=1.38，95%CI 0.52～3.61)對照治療黃體功能不足性不孕癥的結果無統計學意義，其余亞組對照黃體酮與HCG聯用(RR=1.28，95%CI 1.11～1.48)、克羅米芬與HCG聯用(RR=1.11，95%CI 1.04～1.20)，結果顯示中藥治療優于西藥(見圖1)。

(2)黃體功能不足性不孕癥妊娠率指標。按對照藥物不同進行亞組分析，中藥與克羅米芬(RR=1.25，95%CI 0.99～1.58)、HCG(RR=1.38，95%CI 0.52～3.61)、黃體酮(RR=3，95%CI 0.99～1.58)對照治療黃體功能不足性不孕癥的結果無統計學意義，其余亞組對照克羅米芬與HCG聯用、黃體酮與HCG聯用、烯丙雌醇，結果均顯示中藥治療優于對照西藥(見圖2)。

2.5 發表偏倚

2.5.1 中藥治療黃體功能不足性不孕癥 對結局指標為總有效率，16個RCT制作漏斗圖，結果顯示漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚；對結局指標為妊娠率，14個RCT結果顯示漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。

2.5.2 中藥治療合并癥狀的黃體功能不足 納入文獻均未超過10篇，不適宜做漏斗圖。

3 討論

3.1 中藥治療黃體功能不足性不孕癥

14項[4-17]中藥治療LPD不孕癥的隨機對照試驗有效率結局數據和16項[5-18,22-23]妊娠率結局數據的Meta分析結果均顯示，中藥治療LPD不孕癥優于西藥，且同質性較好。但不同指標中藥與西藥對照治療LPD的療效存在差異，不同西藥對照其療效也存在差異，分析其原因，與西藥治療LPD不同療效有關，也可能與研究對象年齡、基礎疾病病程、樣本量差異相關。

圖1 中藥與不同西藥對照治療黃體功能不足性不孕癥的Meta分析(有效率)

3.2 中藥治療合并癥狀的黃體功能不足

6篇[21-26]隨機對照試驗的系統評價和Meta分析結果顯示，中藥治療LPD優于西藥。但研究間存在異質性，其原因可能為不同研究中：①納入研究的對象年齡不同；②疾病表現癥狀不一致；③病程存在差異，從9個月到8年不等；④治療時間不一致，3個月到1年不等。

3.3 中藥治療黃體功能不足的其他表現癥狀

中藥治療LPD導致功能失調性子宮出血、先兆流產和經期延長的結局指標，均只納入1個研究，故難以進行比較。

3.4 納入研究的偏倚風險

本研究納入的隨機對照試驗有發生偏倚的高度風險。納入研究提供的方法學信息有限，如隨機分配序列產生的方法、分配方案隱藏和盲法的具體實施細節，均未詳細描述，影響判斷偏倚大小和結果的真實性。評估偏倚風險的幾個方面中，納入研究的數據完整性和選擇性報道研究結果較完善，而隨機分配序列產生方法、分配方案隱藏和盲法三個方面不完善。

3.5 對臨床實踐的意義

本系統評價顯示：①中藥治療黃體功能不足性不孕癥優于西藥，且安全性較好；但納入研究的樣本量偏小、質量偏低，在一定程度上影響到研究結果的真實性和可靠性。②中藥治療癥狀合并的黃體功能不足優于西藥，且安全性較好；但各研究間存在統計學異質性及納入研究質量偏低，影響研究結果的真實性和可靠性。③中藥治療黃體功能不足的其他癥狀，包括功能失調性子宮出血、先兆流產、經期延長，與西藥對照治療無顯著性差異，因各納入1個RCT，需進一步對照驗證其療效。多數研究[4-7,9-14]報告中藥治療黃體功能不足無不良反應或不良反應輕微。

克羅米芬、黃體酮等西藥是臨床治療黃體功能不足常用的方法，療效肯定，但有卵巢過度刺激等不良反應，尤其對妊娠患者無B超監測條件下應用不夠安全。中醫認為腎虛是導致女性黃體功能不足的主要原因。女性生殖功能與肝的關系密切，肝郁干擾腎軸的功能，從而影響“腎主生殖”，使腎的閉藏功能失調，導致LPD的發生。中藥治療可采用補腎養肝法，同時根據中醫癥狀分型辨證用藥?，F代藥理研究證明，補腎藥可使血清性激素含量增加，FSH、LH在排卵期形成高峰，促使排卵、著床，具有促進黃體功能，改善子宮內膜血流，促進內膜生長的作用；補腎養肝藥可降低血液黏度，改善微循環，從而起到促進卵巢功能，調經助孕的作用。

圖2 中藥與不同西藥對照治療黃體功能不足性不孕癥的Meta分析(妊娠率)

3.6 對今后研究的意義

本系統評價納入的隨機對照試驗在嚴格隨機、雙盲、嚴格隨訪等方面還有欠缺，在以后的研究中尚需要設計良好的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗對其療效進一步加以證實。今后的研究應統一診斷標準、干預措施和判效標準，嚴格執行隨機分配方法、分配方案隱藏和盲法，提高研究質量，減小偏倚風險，為中藥治療黃體功能不足的有效性和安全性提供更真實、可靠的證據。

[1] 羅麗蘭.不孕與不育[M].北京:人民衛生出版社,2009:281.

[2] 楊洪偉,沈堅華.沈堅華治療黃體功能不全的臨證經驗[J].世界中西醫結合雜志,2010,5(7):567-568.

[3] HIGGINS JPT, GREEN S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1 [updated September 2008] [R].The Cochrane Collaboration, 2008.

[4] 張海峰.自擬促黃體湯治療黃體功能不足不孕癥22例[J].浙江中醫雜志,1997,32(12):539.

[5] 陳左英,金慶躍,趙敏珍,等.孕康口服液與hcg配對治療黃體功能不全[J].現代中西醫結合雜志,2002,11(16): 1538-1539.

[6] 畢煥英.補腎養肝法治療黃體功能不健性不孕臨床觀察[J].北京中醫藥大學學報：中醫臨床版,2003,10(1): 11-12.

[7] 彭寶珍,順惠芳.中藥復方治療黃體功能不全致不孕癥170例[J].第四軍醫大學學報,2005,26(22):2078.

[8] 劉碧娟.中藥治療黃體功能不足型不孕癥臨床觀察[J].實用中醫藥雜志,2007,23(9):553.

[9] 劉碧娟.中藥治療黃體功能不全43例臨床觀察[J].長春中醫藥大學學報,2008,24(6):725-726.

[10] 黃邦萍,劉維,尹麗,等.補腎養肝湯治療黃體功能不健性不孕32例臨床觀察[J].四川中醫,2009,27(5): 96-97.

[11] 華彩鳳.促排卵湯治療黃體功能不全性不孕26例臨床觀察[J].吉林醫學,2010,31(21):3539.

[12] 楊洪偉,沈堅華,黃雪顏.補腎調肝方治療黃體功能不全性不孕30例[J].湖南中醫雜志,2010,26(4):78-80.

[13] 李勇生,鄒一先,陽盛華.養心育腎顆粒治療卵泡發育不良型黃體功能不全性不孕癥臨床研究[J].上海中醫藥雜志,2010,44(4):47-49.

[14] 武增春.中藥治療黃體功能不全性不孕癥60例[J].中國民間療法,2010,18(9):29.

[15] 張珊華,楊錦清.溫沖湯治療黃體功能不全所致不孕癥38例臨床觀察[J].內蒙古中醫藥,2011,30(14): 7-8.

[16] 黃習韜,唐薇.中醫調周治療黃體功能不健不孕臨床觀察[J].中國衛生產業,2011,8(12Z):133-134.

[17] 高秀玲,劉微微.補腎調周法治療黃體功能不全性不孕癥的臨床觀察[J].四川中醫,2012,30(12):94-96.

[18] 高學娟,叢惠芳,王曉濱,等.健黃體湯治療腎虛肝郁型黃體功能不全的臨床研究[J].山東中醫雜志,2008,27(7):451-452.

[19] 吳林玲,夏陽,王喜,等.補沖丸治療腎陽虛型黃體功能不全的臨床研究[J].中國中醫藥科技,2008,15(2): 88-89.

[20] 侯雁.補腎固沖湯治療黃體功能不足型功能失調性子宮出血30例[J].中國民間療法,2009,17(7):25-26.

[21] 孫振高,連方,張建偉,等.復方玄駒膠囊治療腎陽虛型黃體功能不健的臨床研究[J].世界中西醫結合雜志,2009,4(11):799-801.

[22] 趙紅艷,羅頌平,曾蕾.加味歸腎丸治療腎虛黃體功能不足40例療效觀察[J].云南中醫中藥雜志,2011, 32(7):41-42.

[23] 劉為橋.補沖丸Ⅱ號治療腎虛肝郁型黃體功能不全的臨床觀察[J].廣西中醫藥,2012,35(4):18-20.

[24] 龐云.黃體酮與保胎靈治療黃體功能不全導致先兆流產的臨床療效[J].中國醫藥指南,2012,10(27): 99-100.

[25] 沈卉.“補腎助孕方”治療黃體功能不全30例臨床研究[J].江蘇中醫藥,2013,45(2):27-28.

[26] 劉玉芳,孫海峰.膠艾湯加減治療黃體功能不全性經期延長30例[J].中醫藥學報,2012,40(6):106-107.

(責任編輯：王尚勇)

Efficacy and Safety of Traditinal Chinese Medcine for Luteal Phase Defect: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials

Li Yulin1，Yin Qiaozhi2

(1.Second Clinical Medical College，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610041，China；2.Second Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610041，China)

Objective:To assess the efficacy and safety of Traditional Chinese Medicine in treating luteal phase defect(LPD).Methods:Based on the principles and methods of Cochrane systematic reviews, we searched CBM, CNKI, VIP database to identify randomized controlled trials (RCTs) of LPD. We assessed the risk of bias of the included RCTs and used The Cochrane Collaboration’s software to analysis.Results:We included 23 RCTs, of which there were 14 RCTs on Luteal insufficiency infertility, 3 RCTs on dysfunctional uterine bleeding, threatened abortion or menstruationboth, 6 RCTs on other symptoms of LPD.Most of the included studies were of low quality with a high risk of bias. ①terility: Meta-analysis showed that TCM for LPD had a higher total effective rate compared with west medicine (OR 1.15, 95%CI 1.09 to 1.22) , and higher pregnancy(RR=1.63，95%CI 1.43 to 1.85).②Other symptoms: Meta-analysis showed that TCM for LPD had a higher total effective rate compared with west medicine (OR=1.38，95%CI 1.14 to 1.68).③dysfunctional uterine bleeding, threatened abortion and menstruationboth: One RCT reported these symptoms in each other that there is no difference between TCM and west medicine for LPD.Conclusion:Current evidence demonstrates that TCM is effective and safe in treating terility and other symptoms of LPD. However, the results should be interpreted with caution because of the heterogeneity among the included studies and the high risk of bias. High quality RCTs with large samples are needed to further prove its effectiveness and safety.

Traditinal Chinese Medcine; Luteal Phase Defect; Systematic Review; Meta-analysis

2014-01-09

李雨璘(1986-)，女，碩士，成都中醫藥大學助教，研究方向為流行病學與循證醫學。

尹巧芝(1977-)，女，博士，成都中醫藥大學第二附屬醫院副教授，研究方向為中醫婦科學。

R271.9

A

1673-2197(2014)08-0030-05