進行性多灶性白質腦病的臨床診治分析:附病例報道

畢 涌，陳國錢，陳為安，周淑娟，馬泳泳，張 旭

進行性多灶性白質腦病 (progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)是一種由JC病毒 (JCV)感染神經膠質細胞引起的致命性中樞神經系統脫髓鞘性疾病［1］。目前，PML主要累及免疫抑制或接受免疫調節治療過程中出現免疫重建炎癥綜合征的患者。雖然PML在臨床上較為罕見，但其病情進展迅速，缺少有效治療方法，預后極差，需要引起足夠的重視。現將本院收治的1例以PML為初發癥狀的彌漫大B細胞淋巴瘤患者的臨床診治資料進行總結，并結合文獻分析其臨床及影像學特征，以提高對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者，男，43歲，因“精神行為異常、視物模糊2個月，發熱1個月余”于2009－12－27入院。患者2009年10月出現反應遲鈍、淡漠，雙眼視物模糊;記憶力減退，有時找不到日常用品，不認識回家的路，偶有胡言亂語。2009年11月患者出現發熱，體溫波動于37～40℃，伴畏寒，并出現明顯人格改變、言行異常。于某醫院住院，查體:意識清楚，反應遲鈍，情感淡漠。定向力、記憶力、計算力減退。未見其他局灶性神經系統體征。血常規示三系減低，診斷“發熱:感染性疾病?血液系統疾病?”，予抗感染、補液支持等治療。2009年12月病情逐漸加重，為進一步診治入我院。既往體健。

1.2 顱腦MRI檢查 采用3.0T MR機 (美國GE SIGNA HDx)行常規顱腦MRI及增強MRI檢查，8通道顱腦相控陣列線圈。常規MRI序列包括橫斷T1WI〔T1 FLAIR;重復時間(TR)/回波時間 (TE)/反轉時間 (TI)1 795/28/860 ms;脈沖重復激發次數 (NEX)1次〕、橫斷位T2WI快速恢復快速自旋回波 (FRFSE)(TR/TE 3 400/108 ms;NEX 1次)以及橫斷位彌散加權成像 (DWI);層厚8 mm，間隔2 mm，以胼胝體膝部及壓部下端連線為基線。造影劑為磁顯葡胺(GDDTPA)，0.1 mmol/kg體質量，以2 ml/s的速率手推注射完后即刻行擾相梯度回波 (SPGR)序列靜態增強掃描。

1.3 方法 回顧性分析本例患者的入院查體、實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查結果及診治經過。

2 結果

2.1 入院查體 體溫38.1℃，意識清楚，定向力、記憶力、計算力等高級皮質功能明顯受損;腦神經陰性;四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，腱反射 (++)，兩側對稱;雙側巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。共濟運動及感覺系統查體不能配合。全身淺表淋巴結未觸及腫大，兩肺未聞及干濕性啰音，心律齊，腹平軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。

2.2 實驗室檢查 血常規示三系減低〔白細胞計數3.6×109/L(參考范圍:4.0×109/L～10.0×109/L)，紅細胞計數2.15×1012/L(參考范圍:4.00×1012/L～5.50×1012/L)，血小板計數68×109/L(參考范圍:100×109/L～300×109/L)〕，低蛋白血癥〔清蛋白28.5 g/L(參考范圍:35.0～52.0 g/L)〕;紅細胞沉降率、肝腎功能及電解質均正常，維生素B12、葉酸正常，3次血培養均陰性;艾滋病抗體陰性;抗核抗體、腫瘤標志物、自身抗體及抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)陰性，免疫球蛋白M輕度降低〔0.28 g/L(參考范圍:0.46～3.04 g/L)〕;乳酸脫氫酶〔1 120 U/L(參考范圍:135～225 U/L)〕和血β2微球蛋白〔3.7 mg/L(參考范圍:1.0～2.5 mg/L)〕明顯增高。腰椎穿刺腦脊液檢查示:壓力150 mm H2O(參考范圍:80～180 mm H2O，1 mm H2O=0.0098 kPa)，白細胞計數7×106/L〔參考范圍:(0～10) ×106/L〕，蛋白2.80 g/L(參考范圍:0.10～0.25 g/L)，Cl－107 mmol/L(參考范圍:120～130 mmol/L)，糖3.5 mmol/L(參考范圍:2.5～4.5 mmol/L);細胞學正常;IgG指數0.099;JCV－DNA陽性;單皰病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒、巨細胞病毒等抗體陰性;墨汁染色陰性，細菌加真菌培養陰性。2010－01－19流式細胞術檢查示/(85%)輕度增高，基本正常，(2%)明顯減低。

2.3 影像學檢查 2009－12－25腹部CT提示脾臟偏大，2010－01－12復查腹部CT提示脾臟腫大、兩側腎上腺區團塊影。2009－12－29顱腦MRI示兩側半卵圓中心、側腦室旁多發病變 (見圖1)。

2.4 病理學檢查 2009－12－24骨髓穿刺檢查示有核細胞增生活躍，紅系/粒系 (G/E)=0.87∶1;中性粒細胞增生 (占40.4%)，以中性中間階段粒細胞為主;紅細胞增生 (占46.4%)，以中晚幼紅細胞為主;淋巴細胞比例下降;血小板計數較少，吞噬細胞增多，未見明顯異常細胞 (見圖2a)。2010－01－14骨髓活檢送中國協和醫科大學血液病醫院，見一類異常大細胞增生，胞質豐富，核圓及不規則，染色質細致，可見核仁。網狀纖維染色 (+)。診斷為“彌漫大B細胞淋巴瘤侵犯骨髓”(見圖2b、2c)。

圖1 患者顱腦MRI檢查示兩側半卵圓中心、側腦室旁多發斑片狀病灶Figure 1 MRIscans showed multiple patchy lesions beside the lateral ventricles，next to the lateral ventricles

圖2 患者骨髓病理學檢查Figure 2 Pathological examination of bonemarrow

2.5 診治經過 患者2009－12－27入住感染科，予頭孢哌酮針及阿奇霉素針抗感染等治療，病情無明顯好轉。2009－12－29行顱腦MRI檢查示腦內多發脫髓鞘樣病灶，于2010－01－06轉入神經內科并行相關檢查。根據該患者的臨床和影像學特征，結合腦脊液中JCV的DNA序列檢測以及骨髓穿刺病理活檢結果，診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤并發PML可能。雖經退熱、補液，糾正貧血、低蛋白血癥等積極治療，但患者病情仍迅速進展，于2010－01－28凌晨出現呼吸、心搏停止，予氣管插管、心肺復蘇等積極搶救治療后呼吸、心搏恢復。患者自動出院1 d后死亡，家屬拒絕尸檢。

3 討論

1958年，Astrom等［2］描述了2例慢性淋巴細胞白血病和1例霍奇金淋巴瘤患者尸檢病理結果，表現為腦白質內存在多個大小不等的脫髓鞘病灶，且小病灶有融合成大病灶的趨勢，并將其命名為PML。1971年，Padgett等［3］從1例霍奇金淋巴瘤伴PML患者的腦組織中分離出病毒，并將其命名為JCV。目前發現，PML主要累及免疫抑制或接受免疫調節治療的人群，其中絕大多數為艾滋病患者，其次為惡性血液系統疾病者、器官移植者、合并自身免疫性疾病者，尤其是系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎患者更易受累［4］。

PML是一種快速進展的脫髓鞘疾病，其臨床表現取決于病灶的部位和范圍。因此，不同患者的癥狀和體征也不盡相同，本例患者為亞急性起病，主要表現為精神行為異常、視物模糊、反應遲鈍、淡漠、記憶力減退等癥狀，伴畏寒、發熱，并出現明顯的人格改變、言行異常;具有視覺障礙、認知功能減退和精神行為異常等PML的典型癥狀。PML患者常亞急性起病，起病時可出現部分癥狀，隨著病情進展、病灶不斷融合擴大，神經功能缺失癥狀可逐漸加劇并增多。Tan等［5］研究顯示，視覺障礙、肌無力和認知功能改變是其最常見的癥狀;隨著病程的進展，患者多出現性格改變、記憶力減退等認知功能障礙，并逐漸進展為癡呆。此外，PML還可表現為步態不穩、共濟失調，感覺障礙以及癇性發作等癥狀;由于PML也可累及皮質，部分患者可表現為失語、皮質盲等癥狀，但很少累及視神經［1，5］。

神經影像學檢查對PML的診斷具有重要作用。本例患者顱腦MRI顯示兩側半卵圓中心、側腦室旁多發T1 FLAIR低信號、T2WI高信號病灶，顱腦MRI增強后未見明顯強化改變，符合典型的PML影像學表現。此外，該患者腦內病灶DWI呈高信號，提示其處于感染激活期。PML腦內病灶主要位于皮質下白質，邊界清楚，呈不對稱分布;大的病灶可累及多個腦區，從一側大腦半球通過胼胝體擴展到對側［1，5－6］。國內學者劉磊等［7］研究總結認為:PML病灶頂葉最常受累，其次是額葉，較少累及到內囊、外囊以及胼胝體等部位;幕下白質病灶主要位于小腦中腳附近的腦橋和小腦，孤立的延髓、小腦或脊髓內病灶較少見;同時，丘腦和基底核等灰質結構亦可受累，且此類患者預后差。

顱腦CT檢查示PML腦白質區廣泛分布多灶性的不規則低密度影，增強掃描無明顯強化［6］。MRI能更清晰準確地顯示病灶分布及大小，典型表現為皮質下及深部腦白質內廣泛存在的片狀病灶，以頂葉及枕葉多見，也可見于丘腦、基底核區以及小腦中腳等后顱窩部位［1，5－6］。病灶大小不一，形狀不規則，表現為 T1WI為低信號，T2WI為高信號，增強無明顯強化［1，5－8］。DWI可區分 PML 病灶新舊程度:PML 腦內病灶中心區域DWI呈低信號，如病變范圍廣則提示病程長、病情較重;而病灶邊緣DWI則呈高信號，與激活的感染有關［9］。

此外，該患者實驗室檢查血常規示三系減低，乳酸脫氫酶和血β2微球蛋白增高，CT提示脾腫大，考慮原發病為淋巴瘤可能，行骨髓活檢確診為彌漫大B細胞淋巴瘤侵犯骨髓。PML典型的病理改變為腦組織出現多個脫髓鞘病灶，主要分布于白質、灰質以及灰白質交界處。病灶周圍少突膠質細胞腫脹明顯，核增大、深染以及核內包涵體形成，并可見巨大的多核星形膠質細胞;免疫組織化學、電鏡檢查及實時熒光定量反轉錄聚合酶鏈反應等方法均可在病灶內檢出JCV［1］。因此，Cinque等［10］提出PML診斷標準，具有典型的PML臨床和影像學特征，(1)組織病理學:腦組織活檢或尸檢證實為脫髓鞘病灶，病灶內檢測到JCV或DNA序列;(2)病原學:腦脊液中檢測到JCV的DNA序列;具備 (1)或 (2)項特征可確診;(3)腦脊液中未檢測到JCV的DNA序列，并且無其他感染或腫瘤的依據，則診斷為可能PML。

本例患者表現為視覺障礙、認知功能減退和精神行為異常等典型的PML癥狀，顱腦MRI檢查符合典型的PML影像學表現;腦脊液中檢測到JCV的DNA序列，病理活檢證實彌漫大B細胞淋巴瘤侵犯骨髓，并且缺少其他感染或腫瘤的依據。因此，本例患者診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤并發PML。PML患者通常處于免疫抑制狀態，在此基礎上需要與其他顱內多發病灶鑒別，如中樞神經系統血管炎、原發性中樞神經系統淋巴瘤以及腦弓形體病等。本例患者病史和實驗室檢查以及顱腦MRI表現均不支持以上疾病的診斷。

目前，針對PML尚無特異的治療措施，PML患者的預后極差，臨床需引起足夠的重視。當存在免疫缺陷或免疫抑制的患者出現典型的視覺障礙、認知功能改變、肌無力等癥狀時，應考慮本病的可能。本例患者雖經積極對癥治療，但患者病情仍迅速進展、惡化。因此，在病程早期行顱腦MRI檢查以及腰椎穿刺腦脊液檢測JCV的DNA序列，均有助于本病的診斷，必要時可行腦組織活檢。明確診斷后應立即開始免疫重建治療，抑制脫髓鞘的繼續進展;同時避免醫源性PML也非常重要。

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4 Gheuens S，Pierone G，Peeters P，et al．Progressive multifocal leukoencephalopathy in individuals with minimal or occult immunosuppression ［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81(3):247 －254．

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