唑來磷酸治療甲狀腺癌骨轉移伴骨質疏松的臨床研究

陳妍

[摘要] 目的 探討唑來磷酸聯合131I治療甲狀腺癌骨轉移伴骨質疏松的療效和不良反應。方法 選取2006年1月～2013年1月100例甲狀腺癌骨轉移伴骨質疏松患者按隨機數字表均分為兩組。對照組予131I，研究組采用131I聯合唑來磷酸治療。治療6個月后，觀察兩組療效及不良反應等。 結果 研究組骨密度、骨代謝指標、疼痛情況、生活體力狀況、骨轉移病灶等改善情況均優于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。骨骼相關事件及不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。 結論 131I聯合唑來磷酸治療甲狀腺癌骨轉移伴骨質疏松有較好的臨床療效，能有效緩解疼痛，提高骨密度和生活質量，降低骨轉移病灶發生率，骨骼相關事件及不良反應發生率較低。

[關鍵詞] 唑來磷酸；甲狀腺癌；131I；骨轉移；骨質疏松

[中圖分類號] R734 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）10-0039-03

甲狀腺癌約占所有腫瘤的1%，是發病率增高最快的實體癌，90%為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），以血行轉移為主，轉移部位以肺和骨為主[1]。甲狀腺癌骨轉移伴骨質疏松臨床表現為功能障礙、病理性骨折、重度骨痛、椎體轉移的脊髓壓迫、高血鈣等骨骼相關事件（Skeletal-related event，SRESRE）[2]。目前主要療法包括手術、放射性核素、雙磷酸鹽、止痛藥物等。手術+131I+ TSH抑制治療是目前常用的治療方案[3]。131I能緩解部分疼痛， 但由于骨轉移病灶骨質破壞， 病灶處血運差， 導致131I在病灶處聚集少， 影響療效，同時治療間隔時間長，存在一定的局限性， 影響生存質量。綜合治療能相互補充， 提供更好的止痛效果和提高生存質量。唑來磷酸（zoledronic acid）是最新一代雙磷酸鹽類藥物，對腫瘤骨轉移具有較好的防治效果[4]。近年來筆者采用131 I聯合唑來磷酸等綜合治療甲狀腺癌骨轉移伴骨質疏松取得較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

該研究方案獲本院倫理委員會批準，所有患者同意參加本研究并簽署知情同意書。選取本院2006年1月～2013年1月 100例甲狀腺癌骨轉移伴骨質疏松患者， 均分為研究組50例（隨訪失落2例），對照組50例（隨訪失落3例）。療程6個月，隨訪6個月以上。所有病例原發灶均經病理檢查證實， 骨轉移診斷均經影像學證實。所有病例治療前1個月內均未接受雙磷酸鹽類藥物、碘劑治療，預計生存期>6個月。排除標準：嚴重心、肝、腎功能障礙者；不能自我評估病情者；藥物過敏者。兩組病例在年齡、Karnofsky評分、性別、病灶分布、骨密度等方面均無統計學意義，具有可比性（P>0.05），見表1。年齡、Karnofsky評分、骨密度為計量資料 以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。性別、病灶分布為計數資料，組間比較采用卡方檢驗。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 研究方法

對照組治療前1個月內低碘飲食，不服用任何碘劑，升高TSH水平， 加強轉移灶吸收131I功能。先首次口服2.70～3.70 GBq 131I溶液（北京原子高科股份有限公司生產）去除殘留甲狀腺診療，根據DTC及骨轉移部位確定131I劑量， 一般口服6.48～7.4 GBq劑量， 1次給藥，口服后含化維生素C促進唾液分泌， 保護唾液腺，多飲水，促進小便排泄， 減少對膀胱的輻射損傷。治療2～3d后服用甲狀腺激素糾正甲狀腺機能降低， 抑制體內TSH水平和DTC細胞生長。按WHO癌癥疼痛三階梯止痛及每日補充鈣爾奇1片（輝瑞制藥有限公司），骨化三醇每次服用1粒，每天兩次（羅氏制藥有限公司）。

研究組在給予131I半個月前予4 mg唑來磷酸注射液（江蘇正大天晴藥業生產）加入100 mL生理鹽水靜脈滴注，15～30 min內輸入，每4周1次，至少連續3個月。其他治療方法和注意事項同對照組。

觀察指標[5～7]：①甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）評定：顯效：與治療前比較下降幅度>25%；有效：與治療前比較下降幅度< 25%，或有所上升但上升幅度<25%；無效：與治療前比較上升幅度>25%。②生活質量評價： 采用Karnofsky評分標準，減少10分者為下降，無變化者為穩定，增加10分為改善，增加20分者為顯著改善。③骨轉移病灶療效評價標準：進展（PD）：病灶增大或出現新病灶。無改變（NC）：病灶無變化。部分緩解（PR）：至少4周溶骨性病灶的體積部分縮減或再鈣化或密度減低。完全緩解（CR）：至少4周影像學檢查所有病灶完全消失。④骨轉移性疼痛采用VRS分級法（主訴疼痛分級法）0級：無痛；Ⅰ級：輕度疼痛，可耐受；Ⅱ級：中度疼痛，影響睡眠，需要服用止痛藥；Ⅲ級：重度疼痛，嚴重影響睡眠，可伴有植物神經紊亂或被動體位，需要止痛劑。顯效：疼痛分級下降二級；有效：疼痛分級下降一級；無效：疼痛分級無變化或上升。⑤活動能力評價：0 級：活動自如；Ⅰ級：活動受限；Ⅱ級：活動明顯受限； Ⅲ級：完全不能活動。顯效：活動能力改善提高≥2級；有效：活動能力提高1級；無效：活動能力無變化或下降者。⑥骨代謝生化指標：血清骨鈣素（bone gla protein，BGP）和CTX，采用ELISA法檢測。⑦不良反應：按WHO毒性分級標準評定，觀察患者用藥后是否出現發燒、肌肉疼痛、惡心嘔吐、肝腎異常和骨骼相關事件等。

1.3 統計學分析

應用SPSS16.0統計軟件，骨密度、骨代謝為計量資料應用t檢驗，骨骼相關事件及不良反應發生率為計數資料采用χ2檢驗，療效為等級資料，數據呈正態分布，比較采用u檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

數據呈正態分布，參數檢驗值2.80采用u檢驗，比較項研究組生存質量改善、骨轉移病灶發生率、鎮痛效果、活動能力和Tg水平較對照組均有改善，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后骨密度、骨代謝指標比較

治療后研究組Neck骨密度、BGP較對照組增加，差異有統計學意義（P<0.05），治療后研究組CTX較對照組減少，差異有統計學意義（P<0.05），治療后研究組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統計學意義（BGP：t=-36.661，P =0.00；CTX：t=-5.728，P =0.00；Neck t=6.329，P =0.00），治療后對照組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統計學意義（BGP：t=10.239，P=0.00；CTX：t=-7.321，P=0.00；Neck：t=9.251，P =0.00），見表3。

2.3兩組不良反應和骨骼相關事件發生率比較

由表4可看出，研究組不良反應（χ2=3.139，P=0.01<0.05）和骨骼相關事件（χ2=3.247，P=0.02<0.05）發生率較對照組明顯減少，差異有統計學意義。

表4 兩組不良反應和骨骼相關事件發生率比較

3 討論

近年來， DTC發病率有逐年增高的趨勢，其惡性程度相對較低，若治療得當， 預后良好。骨轉移并發骨質疏松機制：癌細胞浸潤至骨膜及周圍組織轉移到骨并釋放可溶介質，激活成骨細胞和破骨細胞，加強溶骨過程，破壞骨吸收與骨形成之間的平衡，造成骨破壞；破骨細胞釋放細胞因子促進腫瘤細胞分泌骨溶解介質，形成惡性循環；溶骨過程進一步加劇骨骼質量下降和骨質疏松程度?；局委熌繕耍壕徑馓弁?、恢復功能、預防或延緩SRE發生[8]。

目前，DTC患者術后予131I聯合甲狀腺激素抑制治療是常規治療方案。131I具有特異性親合甲狀腺癌變組織能力， 特異性的濃集于轉移灶部位， 殺傷并控制癌細胞。但骨轉移灶以混合型為主， 骨質破壞， 病灶處血運差， 導致131I在病灶處聚集少，放射劑量低， 并且再次治療時間長達4～6個月， 存在一定的局限性，影響療效。骨轉移并發骨質疏松可導致劇烈骨痛， 活動障礙， 脊髓壓迫， 高鈣血癥和病理性骨折等， 嚴重影響患者生存質量， 并可直接威脅生命，故目前提倡綜合治療。唑來膦酸為骨轉移瘤和骨質疏松的一線治療藥物。唑來磷酸是新一代的高效含氮雙磷酸鹽，能選擇性地抑制破骨細胞活性和骨質破壞，誘導各種腫瘤細胞凋亡，減少骨質破壞、吸收、骨質疏松和病理性骨折發生率；能減少炎性介質和前列腺素，乳酸等致痛性因子釋放，減輕疼痛，提高生存率及生活質量等優點。作用機制：抑制破骨細胞的活性，阻斷破骨細胞對礦物質的吸收；抑制腫瘤細胞分泌的多種介質誘導破骨細胞活性增加進而導致骨鈣的釋放[9-11]。本研究證實：131I治療前予唑來膦酸治療，能控制腫瘤細胞擴散，修復破壞的骨質，改善骨質量和病灶處血運， 促進骨轉移灶好轉，減少新發骨轉移灶的概率，緩解骨痛，提高殘留甲狀腺一次完全去除率，可重復用藥，彌補131I再次治療間隔的缺陷，預防惡性腫瘤骨轉移和骨質疏松，提高生活質量。

本研究發現，研究組骨密度、骨代謝指標、疼痛情況、生活體力狀況、骨轉移病灶、甲狀腺球蛋白（Tg）水平改善均優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組骨骼相關事件及不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究顯示，聯合用藥治療能發揮較好的疊加作用，有效改善患者體質， 提高生活質量和依存性， 預防骨骼相關事件發生，并未見明顯毒副反應疊加。

綜上所述，131I聯合唑來磷酸治療能有效地控制甲狀腺癌骨轉移和骨質疏松發生，有效緩解疼痛，促進骨的重建，降低骨骼相關事件發生率，抑制新的骨轉移灶，改善患者骨質量和生活質量， 提高骨含量，臨床應用安全、可靠，患者耐受性好，副反應少，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] Hodgson NC， Butt on J， Solorzano CC. Thyroid cancer is the incidence still increasing[J]. Ann Surg Oncol， 2011， 11（12） ： 1093-1097.

[2] Berenson JR. Zoledronic acid in cancer patients with bone metastases： results of Phase Ⅰ andⅡtrails[J]. Semin Oncol，2011，28（6）：25-34.

[3] Eustaia-Rutten CF， Corssmit EP， Biermasz NR， et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma[J]. J Clin Endocrinol Metab，2011，91（1）：313-319.

[4] 孫敬國. 手術聯合131I、甲狀腺片治療甲狀腺乳頭狀癌30例療效觀察[J]. 山東醫藥， 2010， 50（35）：90-91.

[5] 王南飛. 131I去除甲狀腺癌術后殘余甲狀腺及治療轉移灶的觀察[J]. 現代臨床醫學， 2010， 36（1）：19-20.

[6] 石峰，楊土保. 131I聯合唑來膦酸治療甲狀腺癌骨轉移回顧性隊列研究[J]. 實用預防醫學，2012，19（5）：730-732.

[7] 梁玉珊.分化型甲狀腺癌的131I消融治療[J]. 外科理論與實踐，2012，17（1）：15-16.

[8] 關海霞.分化型甲狀腺癌的研究新進展[J]. 中華內科雜志，2012，51（1）：61-63.

[9] 陶衍能，陳漢華，韋令欣. 131I治療分化型甲狀腺癌骨轉移的療效評價[J]. 中華全科醫學，2012，10（12）：1896-1897.

[10] 白東方，周克華，王黎光，等.大劑量131I治療術后分化型甲狀腺癌療效影響因素分析[J]. 中國現代普通外科進展，2012，15（1）： 5-7.

[11] 羅志飛. 他巴唑與 131I治療甲狀腺功能亢進的臨床療效對照觀察[J]. 中外醫學研究，2013，11（4）：27-28.

（收稿日期：2013-11-05）

2.1 兩組療效比較

數據呈正態分布，參數檢驗值2.80采用u檢驗，比較項研究組生存質量改善、骨轉移病灶發生率、鎮痛效果、活動能力和Tg水平較對照組均有改善，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后骨密度、骨代謝指標比較

治療后研究組Neck骨密度、BGP較對照組增加，差異有統計學意義（P<0.05），治療后研究組CTX較對照組減少，差異有統計學意義（P<0.05），治療后研究組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統計學意義（BGP：t=-36.661，P =0.00；CTX：t=-5.728，P =0.00；Neck t=6.329，P =0.00），治療后對照組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統計學意義（BGP：t=10.239，P=0.00；CTX：t=-7.321，P=0.00；Neck：t=9.251，P =0.00），見表3。

2.3兩組不良反應和骨骼相關事件發生率比較

由表4可看出，研究組不良反應（χ2=3.139，P=0.01<0.05）和骨骼相關事件（χ2=3.247，P=0.02<0.05）發生率較對照組明顯減少，差異有統計學意義。

表4 兩組不良反應和骨骼相關事件發生率比較

3 討論

近年來， DTC發病率有逐年增高的趨勢，其惡性程度相對較低，若治療得當， 預后良好。骨轉移并發骨質疏松機制：癌細胞浸潤至骨膜及周圍組織轉移到骨并釋放可溶介質，激活成骨細胞和破骨細胞，加強溶骨過程，破壞骨吸收與骨形成之間的平衡，造成骨破壞；破骨細胞釋放細胞因子促進腫瘤細胞分泌骨溶解介質，形成惡性循環；溶骨過程進一步加劇骨骼質量下降和骨質疏松程度?；局委熌繕耍壕徑馓弁础⒒謴凸δ堋㈩A防或延緩SRE發生[8]。

目前，DTC患者術后予131I聯合甲狀腺激素抑制治療是常規治療方案。131I具有特異性親合甲狀腺癌變組織能力， 特異性的濃集于轉移灶部位， 殺傷并控制癌細胞。但骨轉移灶以混合型為主， 骨質破壞， 病灶處血運差， 導致131I在病灶處聚集少，放射劑量低， 并且再次治療時間長達4～6個月， 存在一定的局限性，影響療效。骨轉移并發骨質疏松可導致劇烈骨痛， 活動障礙， 脊髓壓迫， 高鈣血癥和病理性骨折等， 嚴重影響患者生存質量， 并可直接威脅生命，故目前提倡綜合治療。唑來膦酸為骨轉移瘤和骨質疏松的一線治療藥物。唑來磷酸是新一代的高效含氮雙磷酸鹽，能選擇性地抑制破骨細胞活性和骨質破壞，誘導各種腫瘤細胞凋亡，減少骨質破壞、吸收、骨質疏松和病理性骨折發生率；能減少炎性介質和前列腺素，乳酸等致痛性因子釋放，減輕疼痛，提高生存率及生活質量等優點。作用機制：抑制破骨細胞的活性，阻斷破骨細胞對礦物質的吸收；抑制腫瘤細胞分泌的多種介質誘導破骨細胞活性增加進而導致骨鈣的釋放[9-11]。本研究證實：131I治療前予唑來膦酸治療，能控制腫瘤細胞擴散，修復破壞的骨質，改善骨質量和病灶處血運， 促進骨轉移灶好轉，減少新發骨轉移灶的概率，緩解骨痛，提高殘留甲狀腺一次完全去除率，可重復用藥，彌補131I再次治療間隔的缺陷，預防惡性腫瘤骨轉移和骨質疏松，提高生活質量。

本研究發現，研究組骨密度、骨代謝指標、疼痛情況、生活體力狀況、骨轉移病灶、甲狀腺球蛋白（Tg）水平改善均優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組骨骼相關事件及不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究顯示，聯合用藥治療能發揮較好的疊加作用，有效改善患者體質， 提高生活質量和依存性， 預防骨骼相關事件發生，并未見明顯毒副反應疊加。

綜上所述，131I聯合唑來磷酸治療能有效地控制甲狀腺癌骨轉移和骨質疏松發生，有效緩解疼痛，促進骨的重建，降低骨骼相關事件發生率，抑制新的骨轉移灶，改善患者骨質量和生活質量， 提高骨含量，臨床應用安全、可靠，患者耐受性好，副反應少，值得臨床推廣。

[參考文獻]

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[5] 王南飛. 131I去除甲狀腺癌術后殘余甲狀腺及治療轉移灶的觀察[J]. 現代臨床醫學， 2010， 36（1）：19-20.

[6] 石峰，楊土保. 131I聯合唑來膦酸治療甲狀腺癌骨轉移回顧性隊列研究[J]. 實用預防醫學，2012，19（5）：730-732.

[7] 梁玉珊.分化型甲狀腺癌的131I消融治療[J]. 外科理論與實踐，2012，17（1）：15-16.

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[9] 陶衍能，陳漢華，韋令欣. 131I治療分化型甲狀腺癌骨轉移的療效評價[J]. 中華全科醫學，2012，10（12）：1896-1897.

[10] 白東方，周克華，王黎光，等.大劑量131I治療術后分化型甲狀腺癌療效影響因素分析[J]. 中國現代普通外科進展，2012，15（1）： 5-7.

[11] 羅志飛. 他巴唑與 131I治療甲狀腺功能亢進的臨床療效對照觀察[J]. 中外醫學研究，2013，11（4）：27-28.

（收稿日期：2013-11-05）

2.1 兩組療效比較

數據呈正態分布，參數檢驗值2.80采用u檢驗，比較項研究組生存質量改善、骨轉移病灶發生率、鎮痛效果、活動能力和Tg水平較對照組均有改善，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后骨密度、骨代謝指標比較

治療后研究組Neck骨密度、BGP較對照組增加，差異有統計學意義（P<0.05），治療后研究組CTX較對照組減少，差異有統計學意義（P<0.05），治療后研究組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統計學意義（BGP：t=-36.661，P =0.00；CTX：t=-5.728，P =0.00；Neck t=6.329，P =0.00），治療后對照組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統計學意義（BGP：t=10.239，P=0.00；CTX：t=-7.321，P=0.00；Neck：t=9.251，P =0.00），見表3。

2.3兩組不良反應和骨骼相關事件發生率比較

由表4可看出，研究組不良反應（χ2=3.139，P=0.01<0.05）和骨骼相關事件（χ2=3.247，P=0.02<0.05）發生率較對照組明顯減少，差異有統計學意義。

表4 兩組不良反應和骨骼相關事件發生率比較

3 討論

近年來， DTC發病率有逐年增高的趨勢，其惡性程度相對較低，若治療得當， 預后良好。骨轉移并發骨質疏松機制：癌細胞浸潤至骨膜及周圍組織轉移到骨并釋放可溶介質，激活成骨細胞和破骨細胞，加強溶骨過程，破壞骨吸收與骨形成之間的平衡，造成骨破壞；破骨細胞釋放細胞因子促進腫瘤細胞分泌骨溶解介質，形成惡性循環；溶骨過程進一步加劇骨骼質量下降和骨質疏松程度?；局委熌繕耍壕徑馓弁?、恢復功能、預防或延緩SRE發生[8]。

目前，DTC患者術后予131I聯合甲狀腺激素抑制治療是常規治療方案。131I具有特異性親合甲狀腺癌變組織能力， 特異性的濃集于轉移灶部位， 殺傷并控制癌細胞。但骨轉移灶以混合型為主， 骨質破壞， 病灶處血運差， 導致131I在病灶處聚集少，放射劑量低， 并且再次治療時間長達4～6個月， 存在一定的局限性，影響療效。骨轉移并發骨質疏松可導致劇烈骨痛， 活動障礙， 脊髓壓迫， 高鈣血癥和病理性骨折等， 嚴重影響患者生存質量， 并可直接威脅生命，故目前提倡綜合治療。唑來膦酸為骨轉移瘤和骨質疏松的一線治療藥物。唑來磷酸是新一代的高效含氮雙磷酸鹽，能選擇性地抑制破骨細胞活性和骨質破壞，誘導各種腫瘤細胞凋亡，減少骨質破壞、吸收、骨質疏松和病理性骨折發生率；能減少炎性介質和前列腺素，乳酸等致痛性因子釋放，減輕疼痛，提高生存率及生活質量等優點。作用機制：抑制破骨細胞的活性，阻斷破骨細胞對礦物質的吸收；抑制腫瘤細胞分泌的多種介質誘導破骨細胞活性增加進而導致骨鈣的釋放[9-11]。本研究證實：131I治療前予唑來膦酸治療，能控制腫瘤細胞擴散，修復破壞的骨質，改善骨質量和病灶處血運， 促進骨轉移灶好轉，減少新發骨轉移灶的概率，緩解骨痛，提高殘留甲狀腺一次完全去除率，可重復用藥，彌補131I再次治療間隔的缺陷，預防惡性腫瘤骨轉移和骨質疏松，提高生活質量。

本研究發現，研究組骨密度、骨代謝指標、疼痛情況、生活體力狀況、骨轉移病灶、甲狀腺球蛋白（Tg）水平改善均優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組骨骼相關事件及不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究顯示，聯合用藥治療能發揮較好的疊加作用，有效改善患者體質， 提高生活質量和依存性， 預防骨骼相關事件發生，并未見明顯毒副反應疊加。

綜上所述，131I聯合唑來磷酸治療能有效地控制甲狀腺癌骨轉移和骨質疏松發生，有效緩解疼痛，促進骨的重建，降低骨骼相關事件發生率，抑制新的骨轉移灶，改善患者骨質量和生活質量， 提高骨含量，臨床應用安全、可靠，患者耐受性好，副反應少，值得臨床推廣。

[參考文獻]

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[3] Eustaia-Rutten CF， Corssmit EP， Biermasz NR， et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma[J]. J Clin Endocrinol Metab，2011，91（1）：313-319.

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[5] 王南飛. 131I去除甲狀腺癌術后殘余甲狀腺及治療轉移灶的觀察[J]. 現代臨床醫學， 2010， 36（1）：19-20.

[6] 石峰，楊土保. 131I聯合唑來膦酸治療甲狀腺癌骨轉移回顧性隊列研究[J]. 實用預防醫學，2012，19（5）：730-732.

[7] 梁玉珊.分化型甲狀腺癌的131I消融治療[J]. 外科理論與實踐，2012，17（1）：15-16.

[8] 關海霞.分化型甲狀腺癌的研究新進展[J]. 中華內科雜志，2012，51（1）：61-63.

[9] 陶衍能，陳漢華，韋令欣. 131I治療分化型甲狀腺癌骨轉移的療效評價[J]. 中華全科醫學，2012，10（12）：1896-1897.

[10] 白東方，周克華，王黎光，等.大劑量131I治療術后分化型甲狀腺癌療效影響因素分析[J]. 中國現代普通外科進展，2012，15（1）： 5-7.

[11] 羅志飛. 他巴唑與 131I治療甲狀腺功能亢進的臨床療效對照觀察[J]. 中外醫學研究，2013，11（4）：27-28.

（收稿日期：2013-11-05）